综述：重复经颅磁刺激（rTMS）用于青少年抑郁症：治疗反应和自杀意念减少的系统评价和荟萃分析

《Acta Psychiatrica Scandinavica》：Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) for Adolescent Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis of Treatment Response and Suicidal Ideation Reduction

　　

重性抑郁障碍（MDD）影响全球11%–19%的青少年。早期治疗至关重要，但复发风险很高，46%的患者在5年内复发，这威胁到慢性病程。因此，需要更好的解决方案。重复经颅磁刺激（rTMS）在成人中有效，但在青少年中的应用有限。尽管已有研究（包括试验和荟萃分析）存在，但其普适性尚不清楚。本系统评价评估了rTMS对青少年MDD的疗效和安全性。按照PRISMA指南，研究人员使用英文数据库Embase、PubMed、PsycINFO和Cochrane系统评价数据库进行了全面的文献检索。研究人员纳入了截至2025年2月发表的研究。数据被合并以计算标准化均数变化（SMC）、比例、对数比值比及其各自的95%置信区间（CI），衡量疗效、反应率和自杀风险。研究人员系统地描述了不良事件。研究人员识别出687项研究，42项进行了全文评估，19项被纳入。干预组内治疗前后抑郁严重程度评分的合并SMC为?2.15（95% CI [?2.58, ?1.73]），表明效应强但异质性高（I²?=?87.13%）。仅纳入随机对照试验（RCT）时，合并SMC为?0.90（95% CI [?1.90, 0.11]），显示效应较小。合并反应率为54%（95% CI [42%; 66%]），同样具有高异质性（I²?=?82.25%）。观察到自杀意念大幅减少（合并SMC?=??2.78，95% CI [?5.98, 0.42]），尽管这基于有限数量的研究（n?=?3）且SMC未达到统计学显著性。报告了轻度且短暂的不良事件。大多数研究被评定为高偏倚风险。研究人员的发现表明，rTMS对患有MDD的青少年是有效、安全且耐受性良好的。然而，方法学的高度异质性、偏倚以及纳入非对照试验要求进行更严格的试验，其中适应性设计可能潜在增加实证可用性。

论文主体部分总结如下：

**1 引言**

重性抑郁障碍（MDD）是青少年中普遍存在的精神疾病，终身患病率为11%–19%。MDD以抑郁情绪和/或快感缺失至少持续2周为特征，伴随睡眠、食欲、体重、注意力和精力变化，无价值感或罪恶感，以及反复出现死亡念头。青少年抑郁症是复发性和慢性的心理健康问题，早期干预对改善预后和预防长期不良后果至关重要。高达40%的青少年对标准治疗无反应，形成治疗抵抗性抑郁症（TRD），且许多患者出现抗抑郁药的副作用，因此需要探索有效治疗方法。重复经颅磁刺激（rTMS）是一种相对安全无创的方法，通过电磁感应改变神经元活动，目前被证明对成人MDD有效安全。青少年处于神经发育期，大脑可塑性可能有利于无创神经调控干预。尽管有潜力，rTMS在青少年中的应用进展缓慢，现有系统评价多已过时，最新荟萃分析存在局限性，如纳入不同类型神经调控（如深部TMS和iTBS），而本荟萃分析聚焦临床常用方案（即背外侧前额叶皮层的低频和高频刺激）。

**2 研究目的**

研究目的是提供关于rTMS对青少年MDD疗效和安全性的最新、最全面的荟萃分析。疗效以反应率、抑郁症状减轻和自杀意念减少衡量；安全性通过综述报告的不良事件和退出情况研究。

**3 方法**

研究方案在PROSPERO预注册（CRD42024532441），按照PRISMA 2020指南和Cochrane系统评价手册报告。主要结局包括：干预组内治疗前后抑郁严重程度的标准化均数变化（SMC）以评估疗效；反应率（>50%抑郁症状减少的患者百分比）；通过系统描述副作用信息评估耐受性；以及使用标准化工具关注自杀倾向。

**3.1 检索策略**

于2024年6月24日在Embase、PubMed、PsycInfo进行检索，2025年1月22日在Cochrane系统评价数据库检索，所有检索于2025年2月和2026年2月重复。标题和摘要导入Covidence软件去重后由两名研究者独立筛选，分歧由第三名研究者及必要时由两名资深研究者解决。同时检索已发表综述的参考文献和PubMed提醒。全文筛选与标题/摘要筛选方式相同，筛选过程以PRISMA流程图记录。纳入标准：青少年平均年龄12–21岁，主要临床诊断为抑郁症；干预为rTMS或θ爆发刺激（TBS）；接受任何对照（假性rTMS/TBS、药物或无对照）；纳入英文的对照和非对照多受试者试验。

**3.2 数据提取与准备**

一名研究者从符合条件的研究提取数据至预设计的Excel表格，另一名研究者核查。提取内容包括研究特征、人群特征、干预和结局数据。使用缺失值最少的抑郁量表；抑郁严重度由基线量表均数定义，研究结束时抑郁严重度由治疗后即刻量表总分定义。对于缺失数据，联系原始研究者或根据可用图形计算t值，若无法计算则仅用现有数据。

**3.3 统计与敏感性分析**

遵循Sigrist等人方法，使用R 4.4.2和metafor包。首先计算治疗前后抑郁得分的SMC（使用变化分数标准化）及95%置信区间（CI）。抑郁量表包括汉密尔顿抑郁量表（HAMD，17和24题版本）、儿童抑郁评定量表（CDRS）或蒙哥马利-艾森贝格抑郁量表（MADRS）。对于未知相关系数的研究假设r=0.50，采用随机效应模型和限制性最大似然估计（REML）合并效应量。使用漏斗图和剪补法调查发表偏倚。其次，将反应者数转换为原始比例，用REML随机效应模型合并得到汇总估计及95% CI。不良事件进行系统描述。自杀倾向使用治疗前后自杀意念（SI）得分的SMC及95% CI。进行两项亚组分析：仅随机对照试验（RCT）的抑郁评分SMC（原始分数标准化）和反应率的对数比值比。评估异质性使用I²统计量和tau平方。敏感性分析包括：使用原始分数标准化重新计算SMC；使用两个已知相关系数研究的平均相关系数（r=0.71）作为未知研究的假设值；按诊断（TR-MDD或MDD）进行亚组分析。

**3.4 研究质量与证据可信度**

两名研究者独立使用Cochrane偏倚风险工具2（RoB2）评估纳入RCT的偏倚风险，并判断随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择。非对照研究的随机化过程被判定为高偏倚风险。同时使用混合方法评估工具（MMAT）对所有纳入研究进行质量评估。

**4 结果**

**4.1 检索结果与研究特征**

系统文献检索识别出758项研究，45项符合全文评估标准，最终纳入21项研究。研究全球分布：12项来自中国，5项来自美国，2项来自加拿大，1项来自爱尔兰，1项来自以色列。包括8项RCT（共557名参与者）和13项非对照研究（共338名参与者），总参与者895名。活性治疗组655人（男233，女405，一项未报告性别），假性对照组240人（男84，女159）。活性组平均年龄15.7岁（SD 2.27），假性组15.6岁（SD 2.35）。大多数研究（n=14）纳入MDD患者，5项纳入TR-MDD患者。常用量表为HAMD（14项研究）、CDRS（4项）、MADRS（2项），一项未明确。大多数研究参与者至少为中度抑郁，4项包括轻度抑郁。多数患者使用抗抑郁药（15项），5项报告超50%用药，1项未用药，4项未提供明确信息。TMS方案：除5项使用iTBS外均为rTMS；18项刺激左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC），1项右侧，1项双侧，1项未明确。运动阈值范围70%–120%，治疗次数7–60次不等。

**4.2 疗效**

所有21项研究治疗前后SMC分析显示抑郁得分显著降低（合并SMC=?2.14，95% CI [?2.57, ?1.71]，p<0.0001）。I²=89.09%，Tau²=0.82，提示极高异质性。漏斗图显示不对成性，Egger检验显著（z=?2.40, p<0.05），剪补法提示右侧可能缺失4项零结果研究。敏感性分析结果相似：原始分数标准化SMC=?2.56（95% CI [?3.24; ?1.88]）；使用平均相关系数SMC=?2.58（95% CI [?3.13; ?2.04]）。按诊断亚组分析：MDD组SMC=?2.38（95% CI [?2.88; ?1.88]），I²=87.79%；TR-MDD组SMC=?1.39（95% CI [?1.88; ?0.90]），I²=70.25%。仅纳入RCT的组间分析显示合并SMC=?0.99（95% CI [?1.88, ?0.10]，p<0.05），异质性高（I²=89.34%, Tau²=1.40）。

**4.3 反应率**

12项研究报告反应率，合并比例估计为54%（95% CI [40%; 67%]，p<0.0001），异质性高（I²=89.60%, τ²=0.05）。3项RCT纳入亚组分析，对数比值比不显著（log OR=1.00，95% CI [?0.10; 2.11]），异质性高（I²=79.25%, τ²=0.75）。

**4.4 自杀倾向**

仅3项研究提供自杀倾向数据，平均自杀倾向评分大幅降低（合并SMC=?2.78，95% CI [?5.98, 0.42]），但未达到统计学显著性，异质性极高（I²=98.0%, τ²=7.84）。

**4.5 不良事件**

大多数研究报告不良事件，仅3项未提及。治疗耐受性良好，最常见副作用为头痛、头皮不适、恶心、头晕、眼颤或疼痛、面部抽动，均为轻度且短暂。未发生严重不良事件（癫痫、躁狂发作、自杀企图/行为）。两项研究出现低血糖/自杀行为增加（一例与设备关系不明），一项出现轻度躁狂症状。多数研究无因副作用退出，部分研究有参与者因副作用退出，少数研究未报告退出情况。

**4.6 偏倚风险**

MMAT评估显示大多数研究提供清晰信息，一项研究随机化不清，另一项结局评估者盲法不清。RoB2评估：10项RCT中4项低偏倚风险，12项高偏倚风险（主要来自随机化过程和偏离干预），1项存在一些担忧。

**5 讨论**

rTMS在青少年中有效减少抑郁症状。仅RCT分析效应量仍大且有统计学意义，但异质性高。反应率结果相似，但RCT的比值比未显著。自杀倾向方面，SMC大但未显著。不良事件轻微且与已知一致。组内SMC（?2.14）大于组间SMC（?0.99），差异可能归因于安慰剂校正。青少年中安慰剂效应可能较高。与成人疗效比较，本研究中组间SMC（0.99）略高于成人荟萃分析（0.60-0.71），提示可能至少同样有效，但需更高质量RCT证实。MDD与TR-MDD亚组分析显示效果一致但TR-MDD组异质性较低，支持rTMS在TR-MDD中的应用。rTMS相比ECT更无创，磁抽搐疗法和经颅直流电刺激（tDCS）等替代方法在青少年中研究有限。自杀倾向减少的趋势与成人证据一致。研究局限性包括：纳入非对照研究导致高异质性和潜在安慰剂效应；仅3项RCT用于亚组分析；方法学差异（频率、线圈位置、阈值、次数）可能解释异质性；使用RoB2评估非对照研究不恰当；研究主要来自北美、欧洲和亚洲，限制普适性。

**6 结论**

rTMS治疗对青少年抑郁症的疗效、反应率和自杀意念有积极影响。由于高异质性和纳入非对照试验，结果需谨慎解释。未来研究应聚焦于方法学同质性更高的高质量RCT。自适应设计研究可能提供更灵活的替代方案，在不损害科学完整性的前提下提高效率。