《Nature Cancer》：Hetairos is a histology-based artificial intelligence model for predicting central nervous system tumor methylation subtypes
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分子检测对于分类中枢神经系统（CNS）肿瘤至关重要，其中甲基化谱分析提供了最高的诊断粒度。然而，与常规的苏木精和伊红（H&E）组织病理学相比，这需要更多的资源和时间，而H&E组织病理学在全球范围内广泛可用。这里研究人员提出Hetairos，一种人工智能（AI）
分子检测对于分类中枢神经系统（CNS）肿瘤至关重要，其中甲基化谱分析提供了最高的诊断粒度。然而，与常规的苏木精和伊红（H&E）组织病理学相比，这需要更多的资源和时间，而H&E组织病理学在全球范围内广泛可用。这里研究人员提出Hetairos，一种人工智能（AI）算法，可从数字H&E切片预测102种基于甲基化的CNS肿瘤亚型。Hetairos在来自四大洲11个中心的9,606名患者和超过11,000张切片上构建和验证，以高置信度识别了50–70%的病例，其最高评分预测的准确率达到0.87。在直接仅组织学比较中，Hetairos优于五位委员会认证的神经病理学家（0.68对比0.30）。在常规诊断中的前瞻性评估证实了其性能，将周转时间从12天（分子检测）缩短至12分钟。Hetairos通过缩小鉴别诊断范围并指导高效检测，支持跨越儿童和成人CNS肿瘤全谱的诊断决策。
**论文解读文章**
**研究背景**
中枢神经系统（CNS）肿瘤的诊断依赖分子检测，其中DNA甲基化谱分析提供了最高的诊断粒度，但需要大量资源、设备投入和约两周的周转时间，限制了全球可及性。常规苏木精和伊红（H&E）组织病理学虽广泛可用，但无法单独完成所有肿瘤亚型的精确定义。因此，亟需一种基于广泛可用的H&E切片、能快速预测甲基化亚型的人工智能（AI）解决方案。
研究人员开发了Hetairos模型，针对102种CNS肿瘤甲基化亚型进行预测，旨在提供与甲基化分析相当的诊断精度，同时大幅缩短时间并降低成本。该研究基于来自四大洲11个中心的9,606名患者、超过11,000张H&E染色全切片图像，训练并验证模型，证明其在高置信度预测中的准确率达0.87，优于五位神经病理学家，并能将诊断时间从12天缩短至12分钟。论文发表在《Nature Cancer》。
**主要关键技术与方法**
研究人员使用以下关键技术：采用预训练的Prov-GigaPath视觉Transformer（ViT-G/14）从H&E全切片图像中提取1,536维图块特征；通过改进的TransMIL模型（基于Nystr?m注意力的多实例学习）聚合图块特征，并整合患者年龄和肿瘤解剖位置（颅外、幕下、脑室内/室周、鞍内/鞍上、松果体、脊髓或幕上）作为辅助输入；输出102种肿瘤亚型的概率。模型训练采用交叉熵损失与对比损失结合，并应用深度集成（10个独立训练的聚合器）提高鲁棒性。样本队列来自海德堡大学医院（UKHD）内部数据集（4,961例）及伦敦大学学院、法兰克福大学癌症中心等十个外部验证队列（共4,645例）。
**研究结果**
**Hetairos被训练用于预测102种肿瘤亚型**
研究人员使用UKHD数据集（4,961例患者，6,115张切片）训练Hetairos，所有病例具有分子注释以符合2021年WHO分类（CNS5+）。模型通过视觉Transformer提取特征，利用改进的TransMIL聚合，结合年龄和位置信息，输出102种亚型概率。内部验证显示，模型学到的内部表示能将不同肿瘤超家族（如胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤）聚类。
**CNS肿瘤的准确分类及模糊病例的识别**
内部验证（1,102张切片）中，Hetairos的前一预测（top-1）准确率为75%，前三预测（top-3）准确率为87%。置信度高于0.5的高置信度病例占70%，其中top-1准确率达0.88；低置信度病例占30%，top-1准确率为0.46，但top-3准确率仍为0.71。错误预测主要集中在同一超家族内（超家族级准确率0.94）。罕见肿瘤亚型（训练集<20例）的平均置信度低于0.25，表明数据增强不足以改善性能。
**Hetairos的准确度在外部验证队列中得到保持**
在来自四大洲九个外部队列（5,498张切片）中，Hetairos的整体top-1准确率为68%，top-3准确率为84%。高置信度病例（55%）的top-1准确率保持0.87（超家族级0.96），低置信度病例top-1为0.45。置信度变化与准确率变化一致，校准良好。在EBRAINS数字脑肿瘤图谱（DBTA）队列中，高置信度病例准确率85.6%，低置信度50.2%。
**Hetairos在H&E评估中优于神经病理学家**
对210张切片进行盲法比较，Hetairos的top-1准确率为0.68，而五位神经病理学家的平均准确率为0.30（0.18–0.36）；top-3准确率Hetairos为0.84，病理学家为0.50（0.31–0.70）。对于训练集病例数多于10例的亚型，Hetairos普遍优于人类；在罕见亚型（<10例）中两者表现相近，但人类对转移性黑色素瘤和畸胎瘤的诊断正确。
**AI辅助诊断在12分钟内达到甲基化级准确度**
前瞻性评估（210例，2024年8月至2025年6月）中，Hetairos对高置信度病例（133例）的top-1预测与最终综合诊断一致率达90.2%（120/133）。对于分子检测不可行的低样本量标本（96例），Hetairos正确预测76例；对于甲基化低置信度标本（50例），正确预测27例，表现出优于甲基化分析的场景。模型运行时间平均12分钟，而常规诊断需12天。
**颗粒化的肿瘤分类分层生存期**
在MNP 2.0试验的353例患者中，Hetairos对髓母细胞瘤亚型（WNT、SHH、Group 3、Group 4）的预测与甲基化类一致率高（89%），且各亚型总生存差异显著（P=0.03）。对于室管膜瘤亚型，高置信度预测准确率100%，生存曲线符合预期（PFA和ZFTA融合阳性预后较差）。在高风险与低风险胶质瘤分组中，生存曲线趋势一致，且多变量分析显示Hetairos提供比临床基线更强的预后价值。
**讨论与结论**
Hetairos的局限性包括对罕见肿瘤亚型的置信度和准确率较低，以及在新队列中置信度下降，这些可通过更大、更多样化的训练集缓解。其效用体现在：利用常规诊断材料提供临床相关粒度的精确诊断，降低成本（预计每例1–2欧元）；能减少所需分子检测数量，加速诊断；对分子检测不确定或材料不足的病例可辅助诊断。研究表明，Hetairos展示了数字病理学在提供快速、可及且粒度与分子分析相当的诊断方法方面的显著潜力。虽然存在局限性，但可通过更大队列和方法改进在未来版本中克服。研究结论翻译为：总之，Hetairos证明了数字病理学在提供快速、可及的肿瘤诊断方法方面的显著潜力，其诊断粒度通常需要大量资源才能实现。
