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摘要
免疫检查点阻断引起的免疫相关不良事件（irAE）阻碍了这种革命性抗肿瘤治疗策略的应用。在这项研究中，我们通过单细胞水平分析主要受irAE影响的器官的免疫生态系统，探讨了驱动irAE的机制。分析确定了三种细胞毒性T淋巴细胞群体：一种介导抗肿瘤免疫（CTL1），另一种在肠道中引起irAE（CTLirAE-I），另一种在多个其他器官中引起irAE（CTLirAE-II）。在PD-1阻断后，CTLirAE-II群体中的白细胞介素–JAK1信号通路被特异性激活。靶向JAK1显著缓解了心脏和肺部的irAE，同时不损害抗肿瘤效果。通过追踪T细胞受体序列和转录组，发现CTLirAE-II和CTL1群体来源于淋巴结前体细胞，而CTLirAE-I群体则来源于组织驻留的记忆T细胞。此外，可以通过检测循环中的CTLirAE-II群体来监测irAE。总之，这项研究阐明了免疫治疗后多个器官中细胞变化的特征，并提出了缓解irAE症状和促进诊断的策略。
意义：
在单细胞水平上解析PD-1阻断引起的多器官免疫相关不良事件，揭示了病理进展和克隆进化的调控因素，为诊断和治疗提供了策略，同时不会损害抗肿瘤效果。
