KRAS抑制剂诱导的癌细胞死亡增强了药物耐药亚克隆对免疫介导的旁观者杀伤作用的敏感性 开放获取

《Cancer Research》：KRAS Inhibitor Induced Cancer Cell Death Enhances Sensitivity to Immune-Mediated Bystander Killing of Drug-Resistant Subclones Open Access

　　

摘要

针对KRAS-G12C突变的疗法的临床疗效受到多种机制导致的耐药性发展的显著限制。因此，为了实现这些疗法的持久疗效，需要有效的策略来应对耐药性的演变。为此，我们开发了一个临床前模型，该模型模拟了对KRAS-G12C抑制剂（如adagrasib和RMC-4998）的耐药性发展过程。用G12Ci治疗含有少量耐药癌细胞的肿瘤会导致这些耐药细胞迅速增殖，并在几周内取代对药物敏感的细胞。然而，将G12Ci与增强免疫反应的疗法（如抗PD-1或SHP2抑制剂）联合使用，可以消除耐药细胞并实现持久的完全缓解，即使在没有对药物敏感细胞的情况下，这些疗法也无法使耐药肿瘤消退。这种在靶向对药物敏感细胞后对耐药细胞的“旁观者杀伤”效应依赖于完整的适应性免疫系统。从机制上讲，这些联合疗法显著重塑了肿瘤的免疫微环境，使其免疫抑制作用减弱，并促进了癌细胞的死亡，从而激活了免疫反应，使得能够识别G12Ci耐药细胞和对药物敏感细胞共有的肿瘤相关抗原的细胞毒性T淋巴细胞大量涌入。促进免疫介导的耐药细胞“旁观者杀伤”效应可能为更广泛地解决癌症耐药性问题提供一个新的范例。