《Annals of Oncology》：Multimodal Artificial Intelligence Prediction of Abiraterone Efficacy in Two STAMPEDE Phase 3 Trials of Non-Metastatic Very High-Risk Prostate Cancer
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背景：非转移性高危局限期前列腺癌标准治疗为长期雄激素剥夺疗法（Long-Term Androgen Deprivation Therapy, LT-ADT）联合放疗，极高危患者加用阿比特龙（Abiraterone Acetate plus Prednisolo
背景：非转移性高危局限期前列腺癌标准治疗为长期雄激素剥夺疗法（Long-Term Androgen Deprivation Therapy, LT-ADT）联合放疗，极高危患者加用阿比特龙（Abiraterone Acetate plus Prednisolone, AAP）可改善预后，但其存在毒性及费用问题，目前缺乏可细化患者选择的预测性生物标志物。研究人员评估了此前已验证具有预后价值的数字病理多模态人工智能（Multimodal Artificial Intelligence, MMAI）模型，用于预测非转移性临床极高危前列腺癌患者中阿比特龙的获益情况。
患者与方法：使用STAMPEDE平台两项连续阿比特龙试验（无共享对照组，NCT00268476）中患者的数字化病理切片、前列腺特异性抗原（Prostate-Specific Antigen, PSA）、肿瘤分期及年龄生成MMAI评分。采用既往确定的第75百分位阈值将患者分为MMAI极高危组与标准高危组。主要终点为无转移生存（Metastasis-Free Survival, MFS）。采用Cox回归获取治疗效应及风险估计，Kaplan-Meier法估算生存率，治疗–生物标志物交互作用采用Cox模型交互项检验。
结果：共纳入随机接受LT-ADT（N=583）或LT-ADT+AAP（N=554）的患者1137例。MMAI极高危组（N=268）加用阿比特龙后MFS显著改善（HR 0.47; 95% CI 0.31–0.70），5年MFS由单纯LT-ADT组的62%（95% CI 53–70%）提升至LT-ADT+AAP组的81%（95% CI 74–87%）。MMAI标准高危组（N=869）阿比特龙获益有限（HR 0.83; 95% CI 0.63–1.09），5年MFS分别为82%（95% CI 78–85%）与84%（95% CI 80–87%），治疗交互作用p=0.02。该差异在盆腔淋巴结阴性及阳性亚组中保持一致。
结论：此项随机临床试验数据的回顾性分析显示，锁定版数字病理MMAI检测具有强预后关联，并可预测极高危非转移性前列腺癌中阿比特龙的疗效。该生物标志物可用于临床实践，在实现治疗强化最大获益的同时避免不必要的毒性。
本文发表于《Annals of Oncology》，针对非转移性临床极高危前列腺癌（Non-Metastatic Very High-Risk Prostate Cancer）患者接受长期雄激素剥夺疗法（Long-Term Androgen Deprivation Therapy, LT-ADT）联合放疗基础上是否加用阿比特龙（Abiraterone Acetate plus Prednisolone, AAP）的临床决策困境，探讨数字病理多模态人工智能（Multimodal Artificial Intelligence, MMAI）模型能否作为预测性生物标志物筛选真正从AAP治疗强化中获益的人群，以避免过度治疗及相关毒性和经济负担。
研究背景：依据NCCN指南，局限期高危前列腺癌标准治疗为约3年LT-ADT联合盆腔放疗；极高危患者加用AAP可获生存获益，但≥3级不良事件发生率为37%（单用LT-ADT为29%），因心脏、血管及肝脏毒性致停药率达13%–29%。目前传统临床病理特征（Gleason评分、肿瘤分期、基线PSA、淋巴结状态）无法充分预测疾病进展轨迹及AAP真实获益，ENZARAD试验亦提示部分"高危"患者并无明显AAP同类药（ARPI）生存获益，凸显人群异质性及精准筛选之必要。已有研究显示MMAI最高四分位风险人群在STAMPEDE中预后更差，但尚未评估其预测AAP治疗强化获益的能力。本研究假设MMAI定义的极高危亚组从AAP强化治疗中获益最大，并在STAMPEDE两项III期试验直接随机患者中验证锁定版MMAI v1.2模型的预测效能。
关键技术与方法：研究采用STAMPEDE平台两项连续、无重叠对照的III期试验（NCT00268476，英国112家中心招募，非转移性临床极高危前列腺癌：淋巴结阳性，或淋巴结阴性且至少满足两项——T3–4、Gleason总和8–10、PSA≥40 ng/mL或复发伴高危特征）中随机分入LT-ADT或LT-ADT+AAP/ AAP+恩扎卢胺（Enzalutamide, ENZ）的患者资料。纳入分析者需具备完整输入变量：穿刺活检H&E染色全切片数字化图像（Hamamatsu Nanozoomer 40×）、随机前6个月内且ADT前的血清PSA、临床肿瘤分期（cT）、年龄。应用训练于4581例、验证于2486例局限期前列腺癌且未含任何STAMPEDE病例的锁定MMAI v1.2模型（ArteraAI Prostate Prognostic，融合自监督学习提取的病理图像特征与临床变量，Cox比例风险损失函数训练，去除Gleason评分独立输入），按既往预后分析第75百分位划界分为MMAI极高危（上四分位）和标准高危（下三分位）。主要终点为随机至远处转移或全因死亡的无转移生存（Metastasis-Free Survival, MFS），次要为总生存（Overall Survival, OS）、前列腺癌特异死亡（Prostate Cancer-Specific Mortality, PCSM）、远处转移（Distant Metastasis, DM）发生时间。统计学方法含Cox比例风险回归、Fine–Gray竞争风险回归（死因竞争风险）、Kaplan-Meier估计及Gray检验，治疗–生物标志物交互作用Wald检验（交互p值）。
研究结果：
■ Patient cohort and MMAI model（患者队列与MMAI模型）
STAMPEDE两项阿比特龙试验1974例随机患者中1137例具完整MMAI输入变量纳入分析（中位随访6.1年）。按上四分位阈值划分MMAI极高危组268例、标准高危组869例。验证确认MMAI评分在整体队列具强预后关联。两组基线特征差异符合预期：极高危组中位PSA更高（81.2 vs 31.4 ng/mL）、GG5比例更高（65% vs 49%）、cT4及N1比例更高。全分析集加AAP使5年MFS由77%升至83%，与原试验主报告一致。
■ Predictive analysis（预测性分析）
MMAI极高危组AAP显著改善MFS（HR 0.47; 95% CI 0.31–0.70），5年MFS由LT-ADT单独62%升至AAP联合81%；标准高危组未见显著AAP获益（HR 0.83; 95% CI 0.63–1.09；5年MFS 82% vs 84%），治疗–生物标志物交互作用p=0.02。OS与PCSM趋势一致。传统临床高危因素个数（3项vs 2项、N1 vs 2项）无显著AAP获益差异（交互p=0.37、0.50），输入扰动分析显示数字病理图像特征贡献MMAI模型预测AAP获益能力的77.4%。
■ Exploratory predictive analysis: pelvic node-negative/node-positive subgroups（探索性预测分析：盆腔淋巴结阴性/阳性亚组）
MMAI评分预后价值独立于淋巴结状态。淋巴结阴性亚组：MMAI极高危AAP改善MFS（HR 0.45; 95% CI 0.24–0.84），5年MFS由67%升至87%；标准高危组5年MFS均约87%且无AAP差异。淋巴结阳性亚组：MMAI极高危AAP改善MFS（HR 0.48; 95% CI 0.28–0.82），5年MFS由57%升至74%；标准高危组5年MFS由71%升至78%且HR不显著（0.80; 95% CI 0.53–1.19）。MMAI预测AAP获益在N0与N1人群中均成立。
讨论与结论翻译：
STAMPEDE试验证明极高危前列腺癌加用阿比特龙可改善结局但增加毒性。本研究在代表STAMPEDE阿比特龙试验全人群的队列中发现，MMAI定义的风险分层不仅具强预后价值，且MMAI极高危与标准高危分类和阿比特龙改善MFS存在统计学显著的治疗–生物标志物交互作用。这是首个证明阿比特龙获益存在临床有意义差异的生物标志物研究，可支持优先对MMAI极高危疾病进行强化治疗。标准高危组单纯LT-ADT下8年前列腺癌死亡风险为13%、极高危组为36%；加用阿比特龙将极高危组降至12%而标准高危组无明显改善。本版MMAI模型相较前版在训练集多样性提升后更好区分治疗获益。本研究为前瞻性随机队列的回顾性分析且样本量未预设，但分析框架与预测假设先于结局分析确定；未收集种族/族裔数据；入组时非常规采用PSMA-PET/CT分期。数字化病理MMAI方法可利用常规诊断切片、快速出分、易扩展，结合个性化治疗选择潜力可减少不必要强化及毒性，据MMAI分层可使需强化治疗的局限期患者数减少至多75%。未来需在MMAI生物标志物驱动的前瞻性治疗强化/降阶试验（如PREDICT-RT、GUIDANCE模式）中进一步验证。综上，此分析首次证明MMAI数字病理检测可预测阿比特龙获益，有望筛选真正需ARPI（Androgen Receptor Pathway Inhibitor）强化的更高危患者；将MMAI整合入治疗决策可推进极高危前列腺癌照护个体化，优化治疗获益与负担平衡。
