《BMC Surgery》：Cholecystectomy versus conservative management for patients with uncomplicated symptomatic gallstones and cholecystitis: an updated systematic review and meta-analysis
背景：胆结石疾病影响10–25%的人口，在40岁以上女性中患病率更高。腹腔镜胆囊切除术是有症状或并发症病例的标准治疗方案。然而，该手术成本高昂，可能引起不良效应，并可能导致胆囊切除术后综合征。保守治疗仍是一种选择，尤其是对于高手术风险患者。无并发症胆结石的最佳治疗方案仍存在争议。这项更新的系统评价与荟萃分析纳入了近期发表的随机对照试验（RCTs），比较胆囊切除术与保守治疗在有症状无并发症胆结石和轻度急性胆囊炎中的安全性和有效性。方法：本系统评价与荟萃分析遵循PRISMA指南。研究人员检索了PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane Central数据库，寻找比较胆囊切除术与保守治疗在无并发症胆结石或轻度急性胆囊炎成人患者中的RCTs。主要结局指标为胆绞痛和总体胆结石相关并发症，次要结局指标包括死亡率和手术相关并发症。采用固定效应模型或随机效应模型，基于异质性计算合并风险比（RRs）及95%置信区间（CIs）。使用Cochrane偏倚风险2.0（RoB-2）工具评估偏倚风险，并采用GRADE方法评估证据确定性。结果：共纳入4项RCTs，涉及677例患者。根据ROB-2工具评估，其质量范围为中等到高。胆囊切除术被发现可减少胆绞痛（RR=0.43，95% CI [0.24至0.78]，P=0.006）和总体胆结石并发症（RR=0.40，95% CI [0.23至0.69]，P=0.0009）。然而，保守治疗与更少的总体手术并发症（RR=0.40，95% CI [0.23至0.69]，P=0.0009）和接受手术的患者比例相关，主要是因为许多患者在随访期间避免或延迟了手术干预。两组之间在死亡率、急性胆囊炎、急性胰腺炎或胆总管结石方面无显著差异。结论：研究人员的发现表明胆囊切除术可提供更好的胆道疼痛控制。然而，由于其较低的手术并发症发生率和可比的主要临床结局，某些患者可考虑保守治疗。需要额外的大型RCTs来证实这些发现。
背景：胆结石疾病是最常见的胃肠道疾病之一，影响10–25%的人口，在40岁以上女性中患病率更高[1]。尽管可能发生急性胆囊炎、胆绞痛、胆总管结石或急性胰腺炎等并发症，该疾病通常为良性，多数患者无症状或从未需要治疗[1, 2]。疾病相关死亡率较低，低于1%[3]。对于有症状或并发症病例，标准治疗方案为腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy, LC），因其较开腹胆囊切除术创伤更小、术后疼痛更轻且恢复更快[4]。然而，手术可能导致胆管损伤、感染或出血等并发症[5]。此外，部分患者可能发生胆囊切除术后综合征，即术后症状持续存在[6]。根据英国一项大型前瞻性研究，10.8%的参与者在术后30天内出现并发症，40%的患者术后可能持续存在不适和腹部症状[7]。约20%的个体在胆囊切除术后报告持续性疼痛类似术前症状，而高达14%的患者术后出现新发疼痛[8]。手术治疗成本亦高昂；根据C-GALL试验，胆囊切除术人均成本为2,227英镑，而保守治疗仅676英镑，成本差异超过三倍[9]。此外，对于老年患者或存在多种合并症且手术风险高的患者，手术可能不适用。这促使考虑微创方法，如支持治疗、止痛药物和/或抗生素[10]。保守治疗，包括支持疗法、镇痛、解痉药和抗生素，适用于症状轻微的患者[9]以及存在显著合并症且手术风险高的患者[10]。研究表明，初始入院时保守治疗成功率约87%，死亡率低至0.5%，长期随访中胆结石相关并发症复发率约20%[11]。保守治疗较LC成本更低。C-GALL试验显示，24个月内保守治疗较LC成本低约1,033英镑；然而，在质量调整生命年（QALYs）方面未发现显著差异。尽管LC提供一定的生活质量获益，但其增量成本效果比（ICER）较高，表明可能不具有成本效益[9, 12]。然而，保守治疗存在局限性，包括症状复发、非计划住院和病情恶化[10]。先前由Brazzelli等人[13]进行的一项比较胆囊切除术与保守治疗用于无并发症有症状胆结石或胆囊炎的系统评价与荟萃分析仅纳入两项研究，总样本量为201例。后续发表了额外的随机对照试验（RCTs），尤其是大型多中心C-GALL试验[9]，提供了可能影响临床决策的新证据。尽管Brazzelli等人[13]的先前系统评价已有发现，但无并发症胆结石的最佳管理方式仍不明确。既往研究存在局限性，如样本量小[13]、纳入人群范围过广（包括复杂性胆结石疾病），或侧重于胆囊切除时机而非治疗方案选择[14]。本更新系统评价与荟萃分析通过严格纳入成人有症状无并发症胆结石（胆绞痛）或轻度急性胆囊炎（东京I级：无器官衰竭，无严重局部并发症）[15]的RCTs，弥补了这些空白。研究人员排除了涉及复杂性病例（如胆总管（common bile duct, CBD）结石、积脓或穿孔）的RCTs。本系统评价与荟萃分析旨在比较胆囊切除术与保守治疗在成人有症状无并发症胆结石或轻度急性胆囊炎中的安全性和有效性。主要结局指标为胆绞痛和总体胆结石相关并发症。次要结局指标包括死亡率和手术相关并发症。
方法：
设计与数据来源：研究人员遵循系统评价与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南和Cochrane系统评价干预措施手册[16, 17]。本研究方案已在PROSPERO数据库注册，ID为CRD420250651103。
研究选择：纳入所有以英文发表的RCTs，研究对象为诊断为无并发症胆结石或轻度急性胆囊炎（东京I级：无器官衰竭，无严重局部并发症）[15]的成人患者。排除比较早期与延迟胆囊切除术的研究、所有参与者最终均接受手术的研究，以及纳入复杂性胆结石疾病（包括胆结石性胰腺炎、胆管炎或胆总管结石）患者的研究。观察性研究、病例报告、综述和非随机研究亦被排除。干预组包括接受腹腔镜或开腹胆囊切除术的患者。对照组包括接受保守治疗的患者，即采用观察（亦称为“等待观察”策略）、使用止痛药、抗生素、饮食或生活方式改变。主要结局指标为胆绞痛和胆结石相关并发症。次要结局指标包括死亡率和手术相关并发症。鉴于该领域缺乏普遍接受的复合结局定义，结局定义按各试验报告记录，并在下文描述。“总体胆结石相关并发症”定义为任何需医疗或手术干预的胆结石相关临床事件，包括急性胆囊炎、急性胆源性胰腺炎、胆总管结石、胆管炎、积脓或胆囊穿孔，与C-GALL试验[9]及Schmidt等人2011年[10]所用定义一致。在Kivivuori等人试验[18]中，该复合结局包括随访期间记录的任何胆道并发症，特定成分事件在报告时提取。“手术相关并发症”（亦称手术并发症）定义为胆囊切除术后30天内发生的程序性不良事件，包括胆管损伤、伤口感染、腹腔内出血、腹腔内渗漏、穿刺点疝及中转开腹，按各试验报告。保守治疗组中未接受手术的患者该结局计为0次手术并发症。当各试验间的成分定义存在差异时，此变异性被承认是临床异质性的潜在来源，对这些复合结局的发现应相应谨慎解读。
文献检索策略：根据PROSPERO注册方案中预设的策略，在电子数据库（PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL））中进行系统性文献检索。检索于2025年3月14日进行，未对检索结果设定日期限制。未施加语言、地域或发表状态筛选。检索策略由综述团队迭代制定，并针对PROSPERO注册方案（ID: CRD420250651103）进行验证。使用了以下医学主题词（MeSH）和自由文本关键词，并根据各数据库语法进行适当调整：PubMed检索字符串、Scopus检索字符串、Web of Science检索字符串、Cochrane CENTRAL检索字符串。此外，手动筛选所有纳入研究的参考文献列表及相关系统评价，以识别数据库检索未捕获的合格RCTs。灰色文献，包括会议摘要和试验注册库（ClinicalTrials.gov和WHO国际临床试验注册平台），也在可行时进行了审查。在筛选前，使用Rayyan平台删除重复记录。所有作者在相同平台内独立筛选标题和摘要，随后进行全文评估。任何分歧通过咨询整个团队解决。
数据提取与质量评估：由两名评审员使用标准化Google电子表格独立提取数据。提取信息包括：(1) 研究特征总结，包括设计、地点、样本量、人群、干预措施、对照措施和主要发现；(2) 基线人群特征，包括患者数量、年龄、性别、体重指数、合并症、既往胆结石发作和既往因胆结石疾病住院情况；(3) 偏倚风险评估；(4) 研究结局。研究人员使用Cochrane偏倚风险2.0（RoB-2）工具评估RCTs质量。该工具评估五个领域的偏倚：随机化过程、偏离预期干预措施、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择性。每个领域通过特定领域信号问题（响应选项：是、可能是、可能否、否或无信息）进行评估，得出总体风险评级（低风险、存在一些问题或高风险）。为确保结果准确，两名评审员独立进行初始评估；通过与第三名评审员协商解决分歧，以最小化个体偏倚并确保评估过程的最大可靠性。采用推荐、评估、发展和评价分级（GRADE）方法评估每个主要和次要结局的证据确定性程度。
数据分析：使用Review Manager（RevMan 5.4 for Windows）进行所有分析。二分类结局（如胆绞痛、胆结石并发症、死亡率）使用风险比（RRs）及95%置信区间（CIs）进行合并。如存在连续结局，将使用均数差或标准化均数差及95% CIs进行分析。P值小于0.05视为有统计学显著性。同时应用固定效应模型和随机效应模型。初始使用固定效应模型，当存在异质性时使用随机效应模型。通过视觉检查森林图和卡方统计量及I
2（I-squared）统计量评估纳入研究间的异质性。卡方检验评估是否存在统计学显著异质性，而I
2统计量衡量效应量中归因于异质性而非偶然的变异程度。I
2值≥50%或卡方P值<0.1视为存在显著异质性。为提高临床可解释性，对统计学显著结局计算绝对风险差（ARDs）及95% CIs，以及需治疗人数（NNT）或需害人数（NNH）。ARD计算为合并对照组事件率（CER）乘以（1?RR）（适用于有利于胆囊切除术的结局），或CER ×（RR?1）（适用于有利于保守治疗的结局）。各结局的CER根据纳入试验中保守治疗组的事件数据估计。NNT和NNH计算为ARD的倒数。对于非显著结局（RR的95% CI跨越1.0），因统计不精确，未计算ARD和NNT/NNH。计划进行敏感性分析，包括排除高偏倚风险或偏倚风险不明确的研究，以及排除随访时间显著短于或长于中位数的研究。鉴于纳入试验招募了大致相似的成人无并发症有症状胆结石或轻度急性胆囊炎人群，未进行排除具有明显不同人群特征（例如，仅老年队列）的正式敏感性分析，因为无单独纳入试验将仅老年人群作为一个独立分层纳入。此局限性在局限性部分进一步讨论[19,20,21]。
亚组分析：根据临床诊断进行预设亚组分析，将试验分为两组：(1) 无并发症有症状胆结石（C-GALL试验和Schmidt等人试验A；n=503）[9, 10]和(2) 轻度急性胆囊炎（Schmidt等人试验B和Kivivuori等人试验；n=174）[18, 22]。此分层反映了纳入试验中招募的两种临床不同表现，其在急性程度、基线风险和预期治疗反应方面存在差异。使用Mantel-Haenszel固定效应方法计算亚组水平的合并RRs，并使用卡方检验评估亚组间交互作用，P<0.10视为存在显著交互作用。计划按年龄组（例如，年轻与老年患者）进行亚组分析，但由于纳入试验报告中缺乏年龄分层结局数据，未能执行。
结果：
文献检索结果：检索共获得2,568篇文章，其中1,713篇被识别为重复。对剩余855条记录进行标题和摘要筛选，13条记录被认为适合进行全文审查。最终，4项RCTs被确认符合分析条件。PRISMA流程图见图1（替代文本略）。纳入研究的PRISMA流程图。
纳入研究的特征：纳入研究为4项RCTs。总样本量为677例患者，干预组340例，对照组337例。所有4项临床试验的干预组均为胆囊切除术治疗，对照组为保守治疗。尽管有两项纳入研究由同一研究团队（Schmidt等人）进行[10, 22]，但它们代表了具有不同临床状况和独立招募队列的独特RCT人群。Schmidt等人2011年A试验[10]纳入无并发症有症状胆结石疾病患者，而Schmidt等人2011年B试验[22]纳入急性胆囊炎患者。研究特征总结见表1（见补充文件1）。各治疗组间的基线可比性在纳入RCTs中正式评估。总体而言，干预组与保守治疗组之间的基线人口学及临床特征基本平衡，支持合并估计的有效性。在Ahmed等人2023年的C-GALL试验[9]中，采用最小化随机化方法使两组高度可比，年龄、性别分布、BMI和合并症负担几乎相同。类似地，Kivivuori等人试验[18]的随机化显示无统计学显著基线差异，尽管由于样本量小观察到轻微数值不平衡。Schmidt等人试验[10]采用随机分配，原始发表中未报告主要基线差异。重要的是，无纳入试验显示可能实质性偏倚治疗效应估计的临床有意义不平衡。此外，各合并分析中的统计异质性持续较低（I
2通常为0–48%），表明基线差异不太可能实质性影响总体发现。纳入研究人群的基线特征见表2（见补充文件2）。
纳入研究的质量：通过ROB-2工具进行质量评估。质量评估结果判定为方法学质量高。所有纳入研究在所有评估领域均具低风险，因此所有研究总体偏倚风险低。偏倚风险评估总结见图2（替代文本略）。纳入研究的偏倚风险评估结果。
结局：
胆绞痛：三项研究报告了胆绞痛数据。胆囊切除术组患者的胆绞痛显著低于保守治疗组（合并RR=0.43，95% CI [0.24至0.78]，P=0.006）。纳入研究间未观察到显著异质性（卡方=3.50，P=0.17，I
2=43%），因此使用固定效应模型，如图3所示（替代文本略）。该图展示了胆囊切除术组与保守治疗组之间胆绞痛的比较。按临床表现进行的亚组分析显示，两个治疗组间的治疗效果存在显著差异（P=0.07）。在无并发症有症状胆结石患者中，胆囊切除术较保守治疗显著减少胆绞痛（P=0.001）；然而，在轻度急性胆囊炎患者中，未观察到胆绞痛的显著差异（P=0.63）。估计ARD为22.8%（95% CI: 8.8%–30.4%），对应NNT为5（95% CI: 4–12），表明约5名患者需接受胆囊切除术而非保守治疗，以预防一例额外胆绞痛发作。
急性胆囊炎：三项比较胆囊切除术与保守治疗用于急性胆囊炎的研究显示，两种治疗策略之间无统计学显著差异（合并RR=0.47，95% CI [0.21至1.02]，P=0.06）。研究间未检测到显著异质性（卡方=2.22，P=0.33，I
2=10%），因此使用固定效应模型。按临床表现进行的亚组分析显示，两个治疗组间的治疗效果无显著差异（P=0.14），如图4所示（替代文本略）。该图展示了胆囊切除术组与保守治疗组之间急性胆囊炎的比较。
急性胰腺炎：四项比较胆囊切除术与保守治疗用于急性胰腺炎的研究显示，两种治疗策略之间无统计学显著差异（合并RR=0.98，95% CI [0.26至3.79]，P=0.98）。研究间未检测到显著异质性（卡方=0.93，P=0.63，I
2=0%），因此使用固定效应模型。按临床表现进行的亚组分析显示，两个治疗组间的治疗效果无显著差异（P=0.35），如图5所示（替代文本略）。该图展示了胆囊切除术组与保守治疗组之间急性胰腺炎的比较。
胆总管（CBD）结石：四项比较胆囊切除术与保守治疗用于CBD结石的研究显示，两种治疗策略之间无统计学显著差异（合并RR=0.32，95% CI [0.09至1.18]，P=0.09）。研究间未检测到显著异质性（I
2=0%），因此使用固定效应模型。按临床表现进行的亚组分析显示，两个治疗组间的治疗效果无显著差异（P=0.80），如补充图1所示（见补充文件4）。
总体胆结石并发症：四项研究报告了总体胆结石相关并发症数据。接受胆囊切除术的患者总体胆结石并发症发生率显著低于接受保守治疗的患者（合并RR=0.40，95% CI [0.23至0.69]，P=0.0009）。研究间未检测到显著异质性（I
2=0%），因此使用固定效应模型。按临床表现进行的亚组分析显示，两个治疗组间的治疗效果无显著差异（P=0.69），如补充图2所示（见补充文件4）。估计ARD为21.0%（95% CI: 10.9%–26.9%），对应NNT为5（95% CI: 4–10），意味着约5名患者需接受胆囊切除术而非保守治疗，以预防一例额外胆结石相关并发症。
胆管损伤：三项比较胆囊切除术与保守治疗用于胆管损伤的研究显示，两种治疗策略之间无统计学显著差异（合并RR=1.04，95% CI [0.11至9.87]，P=0.97）。研究间未检测到显著异质性（I
2=0%），因此使用固定效应模型。按临床表现进行的亚组分析显示，两个治疗组间的治疗效果无显著差异（P=0.33），如补充图3所示（见补充文件4）。
腹腔内渗漏：三项比较胆囊切除术与保守治疗用于腹腔内渗漏的研究显示，两种治疗策略之间无统计学显著差异（合并RR=0.82，95% CI [0.22至3.01]，P=0.76）。研究间未检测到显著异质性（I
2=0%），因此使用固定效应模型。按临床表现进行的亚组分析显示，两个治疗组间的治疗效果无显著差异（P=0.83），如补充图4所示（见补充文件4）。
伤口感染：三项比较胆囊切除术与保守治疗用于伤口感染的研究显示，两种治疗策略之间无统计学显著差异（合并RR=1.61，95% CI [0.20至12.95]，P=0.65）。研究间未检测到显著异质性（I
2=0%），因此使用固定效应模型。按临床表现进行的亚组分析显示，两个治疗组间的治疗效果无显著差异（P=0.65），如补充图5所示（见补充文件4）。
总体手术并发症：三项研究报告了总体手术并发症数据。接受保守治疗的患者在随访期间经历较少手术相关并发症，主要原因是许多患者避免或延迟了手术（合并RR=2.56，95% CI [1.62至4.04]，P<0.0001）。研究间未检测到显著异质性（I
2=0%），因此使用固定效应模型。按临床表现进行的亚组分析显示，两个治疗组间的治疗效果无显著差异（P=0.37），如补充图6所示（见补充文件4）。估计ARD为12.5%（95% CI: 5.0%–24.3%），对应NNH为8（95% CI: 5–20），表明每8名接受胆囊切除术而非保守治疗的患者中，预期会发生一例额外手术并发症。
接受手术的患者：四项研究报告了接受手术的患者数据。保守治疗组需要手术的患者比例显著低于初始接受胆囊切除术的患者（合并RR=2.24，95% CI [1.76至2.87]，P<0.00001）。研究间未检测到显著异质性（I
2=48%），因此使用固定效应模型。按临床表现进行的亚组分析显示，两个治疗组间的治疗效果无显著差异（P=0.16），如补充图7所示（见补充文件4）。估计ARD为37.2%（95% CI: 22.8%–56.1%），对应NNH为3（95% CI: 2–5）。这反映，按定义，胆囊切除术组几乎所有患者均接受了手术，而约30%的保守治疗患者在随访期间需要延迟手术干预；每3名接受初始胆囊切除术而非保守治疗的患者中，一名额外患者将接受原本避免的手术。
死亡率：四项比较胆囊切除术与保守治疗用于死亡率的研究显示，两种治疗策略之间无统计学显著差异（合并RR=1.39，95% CI [0.79至2.46]，P=0.25）。研究间未检测到显著异质性（I
2=0%），因此使用固定效应模型。按临床表现进行的亚组分析显示，两个治疗组间的治疗效果无显著差异（P=0.87），如补充图8所示（见补充文件4）。
结局证据确定性的GRADE评估：结局证据确定性的GRADE评估总结见表3（见补充文件3）。总体而言，各研究结局的证据确定性范围从极低到中等。中等确定性证据支持接受手术的患者这一结局。低确定性证据见于胆绞痛、急性胆囊炎、急性胰腺炎、胆总管结石、总体胆结石相关并发症、胆管损伤、腹腔内渗漏、伤口感染和总体手术相关并发症，而死亡率则由极低确定性证据支持。证据确定性降低主要由于纳入研究数量有限、研究人群和结局定义间的临床异质性、胆绞痛的亚组差异，以及与稀少事件和宽置信区间相关的显著不精确性。特别是，总体胆结石相关并发症和总体手术相关并发症因结局定义和纳入患者人群的差异导致的临床异质性而降级。死亡率因研究间随访持续时间差异而进一步降级。罕见不良结局，包括胆管损伤和伤口感染，显示高度不精确的估计值，置信区间同时包含潜在重要获益和危害，表明这些分析不足以排除治疗策略间临床有意义的差异。
讨论：在此项对4项RCTs（n=677）的更新荟萃分析中，研究人员比较了胆囊切除术与保守治疗用于无并发症有症状胆结石和轻度急性胆囊炎患者。两组间急性胆囊炎、急性胰腺炎、CBD结石、伤口感染、腹腔内渗漏、胆管损伤的发生率以及死亡率无差异。死亡率、急性胰腺炎、胆管损伤、伤口感染或其他罕见不良结局未检测到统计学显著差异。然而，这些分析受限于低事件率、宽置信区间和有限的统计功效，无法就治疗策略间的等效性或比较安全性得出确切结论。胆囊切除术与胆绞痛和总体胆结石并发症发生率的统计学显著降低相关。相比之下，保守治疗组接受手术的患者数量和手术相关并发症发生率显著更低，反映随访期间手术干预暴露更少。在评估的结局中，胆绞痛是唯一显示潜在亚组差异（根据临床表现）的结局。具体而言，胆囊切除术减少胆绞痛的作用主要在无并发症有症状胆结石患者中观察到，而在轻度急性胆囊炎中的证据仍不确定，因为仅有一项小型研究贡献数据。对于其余结局，亚组分析未显示临床人群间的有意义差异。然而，由于纳入研究数量有限和事件率稀少，应谨慎解释这些发现。在解释这些发现时，区分统计显著性和临床重要性至关重要。胆囊切除术在减少胆绞痛方面的统计学显著降低（RR=0.43；ARD≈22.8%；NNT≈5）代表有临床意义的绝对获益：每5名接受手术而非保守治疗的患者可预防一次胆绞痛发作。类似地，总体胆结石并发症的减少（RR=0.40；ARD≈21.0%；NNT≈5）既统计稳健又临床实质性。相比之下，胆囊切除术手术并发症的统计学显著增加（RR=2.56；ARD≈12.5%；NNH≈8）具有临床相关性，不应被视作统计伪象，因为它反映了影响约八分之一手术患者的真实程序性危害。对于未检测到统计学显著差异的结局，包括急性胆囊炎（RR=0.47；95% CI 0.21–1.02）、急性胰腺炎（RR=0.98）、CBD结石（RR=0.32；95% CI 0.09–1.18）、胆管损伤、腹腔内渗漏、伤口感染和死亡率，多个案例中的宽置信区间排除了等效性的确切结论。特别是胆管损伤（RR=1.04；95% CI 0.11–9.87）和伤口感染（RR=1.61；95% CI 0.20–12.95）的非显著结果反映了因极低事件率导致的严重统计不精确性；这些结局是功效不足而非真正等效，不应被解释为确认无差异。因此，从这些非显著结局得出的结论应谨慎，以反映这种不精确性，在推断临床等效性之前，需要更大规模、预设事件阈值的试验。关于人群同质性和合并发现的稳健性，由于仅纳入4项试验，未预设正式的逐项排除敏感性分析以排除具有独特人群特征的研究，且无法有意义地进行。在纳入研究中，Schmidt等人试验（合并n=135）招募了较小的单中心欧洲队列，中位随访时间较C-GALL试验（n=434）[9]短，后者在英国多中心招募了广泛的成人人群。Kivivuori等人试验（n=108）[18]专门招募了急性胆囊炎患者。因此，合并估计的主要权重来自C-GALL试验，读者应意识到发现（特别是胆绞痛和总体胆结石并发症）主要由这项大型单次试验驱动。从合并中排除较小的Schmidt或Kivivuori试验不会实质性改变点估计值，因其样本量有限，但这不能替代未来充分效力的荟萃分析中正式的敏感性分析。本分析的结果与文献中设计良好的研究结果一致。一项大型多中心RCT，C-GALL试验，报告两种治疗策略在严重胆道并发症或死亡率方面无显著差异。他们还报告，保守治疗是手术的一种成本效益替代方案，因为保守组中相当一部分患者在随访期间避免了手术[9]。先前由Brazzelli等人进行的系统评价与荟萃分析，比较胆囊切除术与保守治疗用于无并发症有症状胆结石或胆囊炎，仅纳入两项研究，总样本量为201例[23]。与我们的发现一致，他们报告两组间急性胰腺炎、CBD结石、伤口感染、腹腔内渗漏、胆管损伤或死亡率的发生率无统计学显著差异。他们还报告胆囊切除术与总体胆结石并发症发生率的统计学显著降低相关，与我们的结果一致。两项研究中，接受手术的患者，保守治疗组总体手术并发症发生率显著更低，因为较少个体接受了手术干预。尽管Brazzelli等人报告两组间胆绞痛无统计学显著差异，但我们发现胆囊切除术与胆道疼痛发作的统计学显著降低相关。此外，Brazzelli等人报告随机分配至保守治疗组的参与者更可能发生急性胆囊炎，而我们未发现此类差异。这些差异可能归因于纳入了近期发表的RCTs以及我们分析中大幅增大的合并样本量，从而提高了统计功效和效应估计的精确性。Bagepally等人也进行了一项系统评价与荟萃分析，比较早期胆囊切除术与保守治疗/延迟胆囊切除术用于胆结石疾病的安全性和有效性[14]。根据两项研究，两种治疗策略的死亡率无统计学显著差异。此外，他们一致认为胆囊切除术显著减少胆结石相关并发症，而保守治疗因暴露于手术干预的个体更少而减少手术相关并发症。尽管相似，但观察到两项研究间的重要差异。在我们的分析中，急性胆囊炎、胰腺炎或CBD结石方面无显著差异。相比之下，他们报告早期胆囊切除术减少了胆管炎，并且关于胰腺炎和CBD结石的需害调整数非常高。这些差异可能归因于研究人群的不同。我们聚焦于无并发症胆结石疾病和轻度急性胆囊炎。我们排除了复杂性胆结石疾病如CBD结石和胆结石性胰腺炎，而Bagepally等人纳入了可能从早期胆囊切除获益更多的复杂性胆结石疾病。另一项近期由Ghose等人进行的系统评价与荟萃分析评估了保守治疗与早期胆囊切除术用于胆结石疾病的安全性和有效性[18]。我们的发现与他们在死亡率或胆源性胰腺炎发生率方面显示两种策略无统计学显著差异的结果一致。两项荟萃分析还报告胆囊切除术与胆绞痛和总体胆道并发症发生率的显著降低相关。然而，在手并发症和CBD结石方面观察到差异。Ghose等人发现两组间总手术并发症无统计学显著差异，而我们发现保守治疗显著降低了这些手术风险。此外，Ghose等人报告胆囊切除术与CBD结石发生率的显著降低相关，而我们发现治疗组间无统计差异。这些差异可能由研究人群和保守治疗定义的差异解释。Ghose等人提供了胆结石疾病的广泛概述，包括11项RCTs，这些试验纳入了复杂性胆结石疾病和CBD结石患者。他们还将微创干预措施如内镜逆行胰胆管造影术和内镜括约肌切开术纳入保守治疗组。相比之下，我们的研究聚焦于有症状无并发症胆结石或轻度急性结石性胆囊炎，同时明确排除了复杂性胆结石疾病（例如，胆结石性胰腺炎、胆管炎或胆总管结石）的研究。此外，我们将保守治疗严格定义为支持性治疗和药物，包括观察、镇痛药和生活方式改变。LC是胆结石疾病的首选治疗[4]。然而，我们的结果表明胆囊切除术和保守治疗均具有优势和局限性，治疗计划应根据患者因素和病情个体化。两种治疗策略在严重胆道并发症（例如，急性胆囊炎、急性胰腺炎、CBD结石、胆管损伤）和死亡率方面缺乏显著差异，使保守治疗成为初始安全选择。尽管我们的结果显示胆囊切除术显著减少了胆绞痛和总体胆结石并发症，但在其他主要临床结局方面无明确优势。尽管Ahmed等人[9]报告总体疼痛评分在两种治疗策略间相似，但疾病特异性问卷和持续性症状评分显著有利于胆囊切除术组。此外，他们发现保守治疗成本显著更低，仅与极小的、非显著的QALY损失相关，使其成为手术的高度成本效益替代方案[9]。从成本效益角度看，C-GALL试验显示，24个月内保守治疗较胆囊切除术每名患者成本低约1,033英镑，QALYs无显著差异，且手术的ICER较高。这表明胆囊切除术的额外成本仅带来边际生活质量获益。这些发现尤其在资源有限的医疗环境中相关，在这些环境中基于价值的决策至关重要。尽管LC提供一定程度的症状控制改善，但其增量成本效果比相对较高，提示对所有无并发症胆结石疾病患者进行常规手术可能并非最具成本效益的策略。因此，对于轻度无并发症胆结石疾病患者，保守治疗是一种合理的首选方案，特别是对于那些倾向于避免手术或具有高手术相关风险的患者[9, 10]。此外，最小化不必要的手术程序可改善成本效益，尤其在资源受限的医疗系统如英国国家医疗服务体系[9, 24]。保守治疗可能更适用于老年患者或存在显著合并症且手术风险高的患者。它也可能适用于症状不频繁或轻微且倾向于避免手术的患者。此外，当手术的预期生活质量获益未超过程序风险时，可优先考虑保守治疗。然而，LC可能为复发性或频繁胆绞痛患者提供更大益处。它也可能适用于反复住院的患者、具有长预期寿命和低手术风险的年轻个体，以及疾病进展或复杂的患者。关于保守治疗患者的长期结局，现有证据值得更细致的评价。Schmidt等人14年随访研究[10]显示，初始随机分配至保守治疗的患者中约57%最终需要手术，大部分交叉发生在最初两年内，原因是症状复发或疾病进展。类似地，在C-GALL试验[9]中，保守治疗组约30%的患者在24个月随访内接受了延迟胆囊切除术，主要由于持续性或复发性胆绞痛驱动。这些发现强调，尽管保守治疗在相当比例的患者中成功避免了手术，但有意义的少数患者最终将需要延迟手术干预，且通常在半择期条件下进行。此外，保守治疗患者中胆结石相关症状或并发症的复发率估计在长期约为20%，如背景部分先前所述。在进行共同决策时，应向患者透明传达这种症状复发的风险以及潜在的非计划或紧急手术需求。未来RCTs应前瞻性地捕获延迟手术率、手术时间以及患者报告的生活质量，以更好地表征保守治疗患者的长期轨迹。
临床决策算法：基于本荟萃分析的发现，研究人员提出一个针对无并发症有症状胆结石或轻度急性胆囊炎患者的决策算法（图6，替代文本略）。该算法主要根据手术风险和症状负担对患者进行分层。由于高龄或显著合并症而具有高手术风险的患者，以及症状不频繁或轻度胆绞痛且无疾病进展的患者，可进行保守治疗。保守治疗包括镇痛药、必要时使用抗生素、生活方式调整和结构化随访。相比之下，具有低至中度手术风险、经历复发性胆绞痛、频繁症状、疾病进展或倾向于确定治疗的患者，应考虑进行腹腔镜胆囊切除术。接受保守治疗的患者应在6–12个月后重新评估。如果症状复发或出现并发症，建议升级至胆囊切除术。
本荟萃分析具有若干优势。它仅包括RCTs（临床证据的金标准），增强了荟萃分析和结论的有效性。此外，分析仅聚焦于无并发症胆结石疾病和轻度胆囊炎，排除了可能影响分析和结果的复杂性胆结石疾病。所有纳入研究均具有低偏倚风险，且研究间未检测到异质性。本研究的一个重要优势是应用了GRADE框架，该框架允许对跨结局的证据确定性进行结构化评估，并支持更明智的临床决策。尽管有这些优势，但应考虑若干局限性。仅4项RCTs符合纳入标准，总样本量677例，这可能限制统计功效和发现的泛化性。适度的样本量限制了按年龄、合并症负担或症状严重程度进行的亚组分析，并降低了效应估计的置信度。尽管一些结局（主要是主要并发症）的可用证据未显示统计学显著差异，但相关事件率低且置信区间宽，增加了不精确性的可能性，并使得证据不足以排除临床有意义的差异。需要更大规模、充分效力的试验来证实这些发现。此外，一些结局（如总体胆结石和手术相关并发症）缺乏标准化定义，可能引入统计测量未检测到的临床异质性。具体而言，“总体胆结石相关并发症”的定义在各试验间存在差异：C-GALL试验包括任何需要住院或干预的胆道并发症，而Schmidt等人试验使用了更广泛的复合指标，纳入了导致住院的症状复发。类似地，“手术相关并发症”的定义不一，一些试验仅捕获主要程序性不良事件，而其他试验包括轻微伤口相关后遗症。这种定义异质性限制了这些复合结局在各研究间的可比性，并可能引入了未测量的临床异质性，即使在统计异质性（I
2）看似较低的情况下。未来试验应采用与既定报告框架（如用于手术并发症的Clavien-Dindo分类）一致的预设标准化结局定义。此外，纳入研究数量少（n=4）排除了正式的敏感性分析，即排除具有独特人群特征（例如，仅老年或高合并症队列）的试验。尽管无纳入试验将仅老年人群作为定义分层招募，但Kivivuori等人研究招募了较年长、主要为有症状的社区患者，其疾病史长于C-GALL和Schmidt等人试验中的患者，这些人群差异可能影响泛化性。无法严格评估合并发现对排除个别试验的稳健性，这是一个实质性局限性，未来充分效力的荟萃分析应解决。重要的是，纳入试验中延迟手术率和长期症状复发数据报告不一致，限制了研究人员就最终需要手术的保守治疗患者比例得出确切结论的能力。未来RCTs中标准化报告这些结局对于完整表征保守治疗的长期负担至关重要。另一个局限性是，尽管统计异质性普遍较低，但纳入试验间存在临床异质性。研究招募的患者在年龄、合并症负担、保守治疗方案和随访持续时间方面存在差异。研究人员仅纳入了轻度急性胆囊炎患者（东京指南I级：胆结石+疼痛/右上腹压痛，无器官功能障碍或严重局部体征）[15]的RCTs，这被分类为非复杂性。然而，应承认不同临床表现之间的临床异质性。尽管进行了亚组分析，但胆绞痛是唯一根据疾病表现显示出潜在亚组差异的结局。其他结局的亚组分析受限于研究数量少和事件率稀少。此外，由于各试验报告不一致，无法进行按年龄分层分析（例如，老年与一般人群）。随访持续时间在各研究间也不同，可能影响长期结局和复发。重要的是，纳入试验中延迟手术率和长期症状复发数据报告不一致，限制了研究人员就最终需要手术的保守治疗患者比例得出确切结论的能力。未来RCTs中标准化报告这些结局对于完整表征保守治疗的长期负担至关重要。此外，缺少一致报告的患者中心结局（包括生活质量指标、症状严重程度评分和患者满意度）限制了研究人员全面比较两种治疗方法的长期功能影响。未来RCTs应将经验证的患者报告结局指标作为预设终点纳入。
结论：在无并发症胆结石和轻度胆囊炎患者中，胆囊切除术在减少胆绞痛和总体胆结石并发症方面更为有效。然而，保守治疗组接受手术的患者数量和手术相关并发症发生率显著更低。主要并发症（例如，急性胆囊炎、急性胰腺炎、CBD结石、胆管损伤和死亡率）在两组间相似。治疗选择应根据症状频率、手术风险、患者偏好和可用医疗资源进行指导。保守治疗可考虑用于特定患者，因其较低的手术并发症发生率和可比的主要临床结局。需要更多更大样本量的研究来证实这些发现。然而，这些结论仅基于4项RCTs共677例患者，应相应谨慎解读。若干关键结局——包括胆管损伤、伤口感染、腹腔内渗漏、急性胰腺炎和CBD结石——与宽置信区间和极低事件率相关，这些分析中缺乏统计学显著性不应等同于确认等效性。各试验间的轻微基线不平衡、结局定义差异和随访持续时间不同引入了额外不确定性。胆囊切除术在减轻胆道症状方面的临床获益在绝对意义上是有意义的（胆绞痛NNT≈5），但必须权衡程序性并发症风险（NNH≈8），以及约40–57%的保守治疗患者在中长期内完全避免手术的发现。在做出明确实践推荐之前，需要充分效力的多中心RCTs，采用标准化结局定义、按年龄和合并症负担预设的亚组分析以及延长随访。
