Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）儿童父母评定的执行功能困难与内化/外化问题之间随年龄变化的关联：来自九个机构的整合数据分析

《Journal of the International Neuropsychological Society》：Age-varying associations between parent-reported executive function and internalizing/externalizing problems in children with neurofibromatosis type 1: an integrative analysis of data from nine?institutions

　　

目标：本研究考察了Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）儿童中父母评定的执行功能（executive function，EF）困难与内化/外化症状之间随年龄变化的关联，NF1是一种在精神病学研究中代表性不足的遗传性疾病。方法：整合了来自美国及澳大利亚九个机构的804名NF1儿童（Mage=10.58岁，SD=3.84，范围3–18；47.5%女性；67.5%来自高等教育家庭；36.6%为家族性NF1）的1049个观测值的横断数据。父母使用执行功能行为评定量表（Behavior Rating Inventory of Executive Function，BRIEF）评定EF困难，使用儿童行为检核表（Child Behavior Checklist，CBCL）和儿童行为评估系统（Behavior Assessment System for Children，BASC）评定内化/外化症状。时变效应模型（time-varying effect modeling，TVEM）估计了EF与内化/外化症状之间随年龄变化的关联，并检验了性别和父母教育的调节作用。结果：所有EF领域的功能更差均与3至18岁期间更高的内化和外化症状相关。这些关联在年龄以及性别和父母教育亚组中大体一致，仅有少数差异：（1）情绪控制和认知灵活性问题在中晚期青少年期与内化症状的关联更强；（2）抑制控制在童年期与外化症状的关联更强；（3）在男性早期青少年中观察到EF与内化症状的关联更强。结论：在NF1儿童中，父母反映的EF困难从早期童年到晚期青少年期都与内化及外化问题存在稳健关联。需要进一步的长期和实验研究来确定这些关联的方向性，以及EF是否可作为干预的可行靶点。

论文发表在《Journal of the International Neuropsychological Society》。该研究围绕Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）儿童青少年群体中执行功能（executive function，EF）困难与内化（internalizing）及外化（externalizing）问题之间的发展性关联展开。目前NF1人群的精神神经研究明显不足，既往文献多孤立考察认知、情绪或行为领域，样本量普遍偏小（多低于100例），缺乏跨年龄的动态视角，也很少系统检验人口学因素的调节作用；同时NF1患儿常伴EF缺陷及情绪行为风险，但二者随年龄如何变化关联、是否存在亚组差异尚不明确，限制了发展敏感型干预的依据。为此，研究人员通过多中心大样本整合数据，采用时变效应模型（time?varying effect modeling，TVEM）刻画3–18岁间EF各域与内/外化问题关联的连续年龄轨迹，并检验性别、父母教育的调节，以明确NF1人群中EF?精神健康关联的发展模式与亚组特征。

研究人员主要采用以下关键技术方法：通过整合数据分析（integrative data analysis，IDA）合并来自美国及澳大利亚九个机构的NF1儿童青少年（年龄3–18岁）共1049个观测值（803名个体）的横断数据集；结局变量为父母评定的内化、外化问题，分别采用儿童行为检核表（Child Behavior Checklist，CBCL，n=589）和儿童行为评估系统（Behavior Assessment System for Children，BASC，n=460）的标准化T分；自变量为父母用执行功能行为评定量表（Behavior Rating Inventory of Executive Function，BRIEF，含适龄版本BRIEF?P、BRIEF、BRIEF?2）评定的EF五域（抑制控制inhibitory control、情绪控制emotional control、认知灵活性cognitive flexibility、工作记忆working memory、计划/组织planning/organization）标准化T分；协变量含年龄、性别、父母教育（分为低[低于大学]和高[大专及以上]）；主要分析采用P?样条（P?spline）的时变效应模型（TVEM）估计各EF域与结局随年龄（3–18岁）变化的关联系数及95%CI，并加入EF×性别、EF×父母教育交互项检验调节，显著交互则在亚组分别运行TVEM以刻画年龄轨迹差异；敏感性分析进一步控制智力分数、分开检验焦虑/抑郁子维度、剔除BRIEF效度指标异常个案，缺失按完全随机（MCAR）接受列表删除。

结果部分如下。

样本特征（Sample characteristics）：合并样本含1049个观测（803名NF1儿童青少年），平均年龄10.58岁（SD=3.84，3–18岁），47.5%为女性，67.5%父母教育≥大专，36.6%为家族性NF1；各年龄组样本量≥15，可支撑TVEM估计；EF各域22.6%–41.8%达临床显著（T≥65），内化、外化问题临床显著比例分别为19.7%、13.1%；Little检验支持缺失完全随机（χ²(60)=51.20，p=0.783），采用TVEM宏自动列表删除可行。

EF与内化/外化问题间的年龄变化关联（Age?varying associations between executive function and internalizing/externalizing problems）：研究发现父母评定的所有五个EF域（抑制控制、情绪控制、认知灵活性、工作记忆、计划/组织）在3–18岁全龄段均显著正向关联内化问题（β范围约0.26–0.90，95%CI不含0），以及显著正向关联外化问题（β范围约0.26–0.84，95%CI不含0）；大部分关联强度随年龄无显著变化，但少数存在年龄差异：情绪控制、认知灵活性与内化问题的关联在中晚期青少年（约16–18岁）显著强于儿童期；抑制控制与外化问题的关联在童年期（约4.6–8.8岁）显著强于早中期青少年（约12–16岁）。

性别及父母教育的调节效应（Moderation effects by sex and parental education）：性别显著调节工作记忆与内化问题的关联（约11.5–14岁交互项95%CI不含0），亚组TVEM显示该年龄段男性关联显著强于女性；性别也显著调节计划/组织与内化问题的关联（约12–14岁交互显著），亚组显示男性关联更强；性别对其余EF域与内化、以及所有EF域与外化问题的调节均无显著影响（交互95%CI含0）。父母教育未显著调节任何EF域与内化或外化问题的关联。

敏感性分析（Sensitivity analyses）：分开用BASC、CBCL数据检验EF与焦虑、抑郁等子维度的年龄变化关联，总体模式与主分析内化结果一致（EF各域全龄显著关联焦虑，无年龄变化；抑郁全龄显著，情绪控制–抑郁关联在16–18岁强于4–6岁等）；在含智力分数的子样本（n≈963–965）控制智力后，EF?内/外化关联及年龄变化模式基本不变；剔除BRIEF效度指标异常个案（n=14）后主结果稳定。

讨论部分总结如下。研究人员指出，所有父母评定的EF域困难在3–18岁均与NF1儿童青少年的内化、外化症状显著且稳健关联，支持EF困难可能是该人群情绪行为问题的跨诊断（transdiagnostic）相关因素；年龄变化模式显示情绪控制、认知灵活性对内化的关联在中晚期青少年更强，可能与青春期情绪反应性、社会学业复杂性、NF1相关应激放大有关，而抑制控制对外化的关联在童年期更强，符合童年行为调节更多依赖抑制控制、青少年其他社会因素权重上升的发展模型；调节分析表明绝大多数EF?内/外化关联不随性别、父母教育变化，仅早期青少年男性在工作记忆、计划/组织与内化关联上强于女性，可能反映男性在学业/社交认知调节需求及情绪表达规范下的更高脆弱性，也可能是父母报告偏差，需多信息源印证；局限性含横断设计不能推断个体内发展变化或因果方向、全为父母报告可能共享方法方差、常模为美国标准未检测量表跨文化等值、缺乏正常对照无法区分NF1特异性、合并诊断信息不全限制共病分层、未纳入神经生物学及治疗因素；未来需纵向、干预研究明确方向性并检验EF为干预靶点的可行性。结论（Conclusion）翻译：本研究表明，父母反映的EF困难从早期童年到晚期青少年持续与NF1儿童青少年较高的内化及外化问题相关；多数关联跨年龄稳定，但情绪控制和认知灵活性与内化问题的关联在中晚期青少年更强，抑制控制与外化问题的关联在童年期更强；年龄相关关联总体上在性别和父母教育亚组一致，仅少数例外是早期青少年男性某些EF?内化关联更强；结果支持在NF1人群精神健康评估中监测EF困难，并强调发展敏感、情境敏感的识别与支持必要性；未来需纵向与干预研究检验EF困难与精神健康结局的时间关联及潜在因果路径。