《Antimicrobial Stewardship & Healthcare Epidemiology》：Efficacy of a transition to oral antimicrobial therapy for gram-negative bacilli bloodstream infection: systematic review and meta-analysis
编辑推荐：
背景：尽管革兰阴性杆菌血流感染（GNB-BSI）的疾病负担和经济影响很大，包括从静脉抗菌治疗（IVAT）转换为口服序贯抗菌治疗（OSAT）在内的治疗策略仍处于发展的初级阶段。方法：研究人员通过系统评价和荟萃分析评估了OSAT与IVAT相比治疗GNB-BSI的临
背景：尽管革兰阴性杆菌血流感染（GNB-BSI）的疾病负担和经济影响很大，包括从静脉抗菌治疗（IVAT）转换为口服序贯抗菌治疗（OSAT）在内的治疗策略仍处于发展的初级阶段。方法：研究人员通过系统评价和荟萃分析评估了OSAT与IVAT相比治疗GNB-BSI的临床疗效。检索了自1980年1月至2025年3月的Medline和Embase数据库，同时检索了Cochrane对照试验注册中心、ClinicalTrials.gov以及合格研究的参考文献。纳入了比较OSAT与IVAT的随机对照试验和观察性研究。三名研究者按照PRISMA指南、观察性研究的ROBINS-E和随机试验的RoB 2进行文献筛选、数据提取、研究质量评估和偏倚风险评估。证据确定性采用GRADE框架进行评估。结果：共提取16项研究，其中接受OSAT的4,858例患者和接受IVAT的4,961例患者被纳入评价。主要分析纳入校正混杂因素的研究（n=3），死亡率和治疗失败的合并风险比分别为0.95（95%置信区间[CI]：0.42，2.14；I2=8%）和1.11（95%CI：0.22，5.51；I2=59%）。主要分析的GRADE评估将证据确定性评为极低至中等。各研究间结局定义存在显著差异，可能影响合并估计值。结论：尽管各研究中GNB-BSI患者的基线特征不平衡需要引起更多关注，但OSAT可能与IVAT同样有效，且不会损害临床结局。然而，在做出明确推荐之前，仍需开展高质量的随机对照试验。
革兰阴性杆菌血流感染（bloodstream infection due to gram-negative bacilli, GNB-BSI）是医疗机构中的重要威胁，占社区获得性血流感染的40%至60%、医疗相关性血流感染的30%至40%，死亡率高达12%至25%，在老年人群以及具有抗菌药物耐药性、脓毒症和合并症的患者中尤为严重。鉴于其疾病负担和不良预后，GNB-BSI已成为临床和公共卫生关注的焦点。
近年来，早期转换为口服序贯抗菌治疗（oral stepdown antimicrobial therapy, OSAT）治疗无并发症的、源自尿路感染（urinary tract infection, UTI）的GNB-BSI逐渐成为一种有前景的策略，具有降低医疗成本、缩短住院时间和改善患者耐受性等潜在优势。然而，OSAT的有效性必须通过治疗成功率、治疗失败率和住院时间（length of hospital stay, LOHS）等临床结局进行评估，以确保其与持续静脉抗菌治疗（intravenous antimicrobial therapy, IVAT）具有可比性。现有系统评价存在明显不足：一项未纳入近期随机试验和高质量观察性研究，另一项则宽泛地考察血流感染而非聚焦于GNB-BSI。为弥补这些局限，研究人员开展了此项系统评价和荟萃分析，旨在确定OSAT是否为GNB-BSI的适宜且有效的IVAT替代方案。
该研究发表于《Antimicrobial Stewardship》。
研究人员检索了Medline（Ovid）和Embase（Ovid）自1980年1月至2025年3月的文献，同时检索Cochrane对照试验注册中心和ClinicalTrials.gov，并筛查相关系统评价、叙述性综述及纳入文献的参考文献。三名研究者独立进行标题摘要筛选和全文审阅，依据PI(E)CO框架确定纳入标准：年龄≥15岁的成人GNB-BSI患者，干预措施为OSAT，对照为持续IVAT，结局为死亡率和治疗失败。仅纳入英文文献。利用Cochrane的Review Manager（RevMan）软件，采用Mantel-Haenszel随机效应模型和Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman法计算风险比（risk ratio, RR）及其95%置信区间（confidence interval, CI）。主要分析仅纳入校正混杂因素的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）和观察性研究，敏感性（扩展）分析则纳入所有相关研究。采用ROBINS-E评估观察性研究偏倚风险，RoB 2评估随机试验偏倚风险，GRADE框架评估证据确定性。开展五项亚组分析：免疫抑制患者研究、仅限耐药菌株研究、5天内转换OSAT研究、30天死亡率研究、仅限菌血症UTI研究。
研究结果显示：
纳入研究特征与研究质量
初始检索识别6,068项潜在相关研究，经筛选最终纳入16项研究（9,819例患者），发表于2017至2024年间。包括1项多中心开放标签RCT、6项多中心回顾性队列研究和9项单中心回顾性队列研究。7项研究（44%）纳入了免疫抑制患者（血液系统恶性肿瘤、实体器官和骨髓移植、HIV感染者）占比>10%的混合人群，4项（25%）仅纳入非免疫抑制患者，2项（13%）仅纳入免疫抑制患者。UTI是最常见的BSI来源，4项研究（25%）仅纳入菌血症UTI患者。大肠埃希菌（Escherichia coli）是最常见的GNB-BSI病原菌。8项研究（50%）显示IVAT组患者GNB-BSI更严重（如更高的Pitt菌血症评分或ICU入住率）、合并症更多（如更高的Charlson合并症指数）。仅6项研究（38%）精确定义了3至10天的OSAT转换时间截点。12项研究记录了实际转换时间，中位或平均为2.5至7.0天。氟喹诺酮类是最常用的口服序贯抗菌药物，其次为复方磺胺甲噁唑。11项研究（69%）报告死亡率结局，15项研究（94%）提供治疗失败率。所有11项报告住院时间的研究均显示OSAT组LOHS更短。
偏倚风险评估显示，16项研究中3项为低偏倚风险，4项存在一些担忧，6项为关键偏倚风险；最后两组未控制混杂因素且存在报告偏倚。
主要分析
死亡率：主要荟萃分析仅纳入校正混杂因素的研究（n=3），OSAT与IVAT相比的合并RR为0.95（95%CI：0.42，2.14；I2=8%），提示OSAT与死亡率增加无关，RCT证据确定性为中等、观察性研究为低。敏感性分析纳入所有研究（n=11），合并RR为0.49（95%CI：0.27，0.88；I2=68%；RCT证据确定性中等、观察性研究极低），倾向于OSAT。
治疗失败：主要分析（n=3）的合并RR为1.11（95%CI：0.22，5.51；I2=59%；RCT证据确定性中等、观察性研究极低），显示无统计学差异。敏感性分析（n=15）的合并RR为0.73（95%CI：0.54，0.98；I2=37%；RCT证据确定性中等、观察性研究极低），OSAT显示一定保护作用。
亚组分析：免疫抑制患者占比>10%的研究中，OSAT的合并死亡RR为0.60（95%CI：0.34，1.11；I2=59%）；仅限耐药菌株研究的合并死亡RR为0.72（95%CI：0.00，564.30；I2=0%）；5天内转换OSAT研究的合并死亡RR为0.60（95%CI：0.25，1.43；I2=75%）；30天死亡率研究的合并RR为0.95（95%CI：0.61，1.49；I2=0%）；仅限菌血症UTI研究的合并死亡RR为0.49（95%CI：0.02，10.91；I2=57%）。
讨论部分指出，由于结局测量、研究方法和研究人群临床特征存在显著差异，既往研究仅能确定OSAT是否与IVAT同样有效而不损害患者结局。本系统评价全面评估了16项研究，包括近期发表的RCT和专注于GNB-BSI的各类观察性研究，并通过多项敏感性和亚组分析增强了结果的颗粒度。
主要分析发现OSAT与死亡率增加无关。纳入所有合格研究的敏感性分析以及聚焦于30天死亡率的亚组分析也未显示OSAT组死亡率增加，这可能佐证了该治疗对GNB-BSI的临床疗效。主要分析与敏感性分析间死亡率效应量的差异可能源于未调整的基线特征和BSI严重程度。然而，主要分析中OSAT治疗GNB-BSI的真实效应量仍不确定，这种不确定性反映了仅纳入3项研究（1项RCT和2项观察性研究）、效应量置信区间宽、证据总体确定性低至中等，尽管异质性低。这些发现代表证据尚不确定，而非OSAT与IVAT疗效相当的 definitive proof。
尽管对脆弱人群结局较差的担忧仍然存在，但涉及免疫抑制患者的亚组分析未发现OSAT与IVAT队列间死亡率的统计学差异，提示OSAT对高危人群也可能安全。但需谨慎，因为低偏倚风险研究要求血流动力学稳定和充分的感染源控制后才实施口服转换，这些是临床决策的重要考量。
治疗失败的主要分析合并风险在OSAT与IVAT间无统计学差异。相反，敏感性分析发现OSAT对治疗失败有一定保护作用。但解读OSAT治疗失败风险也需谨慎，因为原始研究可能存在残余混杂（包括不充分的经验性治疗），而敏感性分析可能因缺乏对关键混杂因素的调整而高估效应。
关于住院时间，尽管所有11项研究报告OSAT组LOHS更短，但需谨慎解读，因为住院时间与临床结局的关联复杂且受多种混杂因素影响。尽管如此，由于住院时间短可降低医疗相关并发症风险，OSAT可能改善结局并降低医疗成本和并发症，这在水组织环境中大量GNB-BSI患者中尤为重要。
本系统评价的优势包括：使用近期RCT和高质量观察性研究、采用客观偏倚风险工具的标准化方法、基于GRADE的证据确定性评估、以及多项敏感性和亚组分析以增强稳健性和精确性。研究结果与近期指南一致，该指南支持对无发热、血流动力学稳定且已实现感染源控制的菌血症UTI患者早期使用OSAT。
局限性包括：结局定义存在相当变异，特别是死亡时间框架和治疗失败，可能使合并估计值产生偏倚；尽管OSAT疗效应按感染来源、致病微生物和耐药模式分层以优化不同临床场景的治疗，但研究的高度异质性阻止了此类详细分析；口服抗菌药物（尤其氟喹诺酮类）耐药性变化率与临床结局的关系尚未评估；聚焦泌尿道来源GNB-BSI或涉及多重耐药菌株的亚组结果可能仍为这些选定人群中OSAT的有效性提供有益认识；由于RCT和高质量观察性研究数量有限，OSAT的最佳给药策略（包括抗菌药物选择）仍不明确；处方模式（包括OSAT持续时间、抗菌药物剂量和选择）在各研究间高度异质；基于现有证据确定转换为口服治疗的理想时机具有挑战性；最后，研究结果不适用于由高度耐药菌株（如碳青霉烯类耐药肠杆菌目）引起的GNB-BSI。值得注意的是，两项正在进行中的RCT正在 investigate OSAT的疗效，旨在解决未解决的临床问题。
研究结论：尽管纳入研究中GNB-BSI患者基线特征的观察到的失衡需要更仔细的考量，但OSAT可能与IVAT同样有效地治疗GNB-BSI，且不增加死亡率。随着抗菌药物管理（antimicrobial stewardship）项目的持续发展，OSAT的战略性实施在优化患者结局中变得更加关键。临床稳定的免疫抑制患者在接受经验性IVAT后也可接受OSAT。占GNB-BSI相当比例的菌血症UTI患者可能是OSAT的理想候选者。然而，鉴于本荟萃分析中强证据的有限 availability，仍需开展高质量RCT以确认OSAT的疗效。
