Npas4通过调节Neuroligin-1和N-钙粘蛋白的转录，参与突触功能和认知过程

《Translational Psychiatry》：Npas4 is involved in synaptic and cognitive function by regulating the transcription of Neuroligin-1 and N-cadherin

　　

摘要

研究表明，缺血性损伤可导致轻度至重度的永久性神经功能缺陷。然而，神经功能的恢复过程通常是动态的，这取决于受损神经元的可塑性。本研究发现，在脑缺血的早期阶段（1小时），小鼠海马区中的Npas4表达增加，从而通过转录调控机制促进了Neuroligin-1和N-钙粘蛋白的表达，增强了长时程增强效应（long-term potentiation）。敲低Npas4会降低Neuroligin-1和N-钙粘蛋白的水平，进而抑制早期脑缺血过程中的神经可塑性增强。此外，下调Neuroligin-1和N-钙粘蛋白也会阻碍缺血引起的神经可塑性增强，但不会影响Npas4的表达。在初级神经元中过表达Npas4会增加VAMP2标记的突触囊泡的数量；而通过siRNA干扰初级神经元中Neuroligin-1和N-钙粘蛋白的表达，则会抑制VAMP2标记的突触囊泡的增加，同时不影响Npas4的表达。有趣的是，在阿尔茨海默病（AD）患者和3×TG AD小鼠的多个脑区中，Npas4、Neuroligin-1和N-钙粘蛋白的转录水平均有所下降。此外，过表达Npas4可以增加Neuroligin-1和N-钙粘蛋白的表达，改善3×TG小鼠的突触可塑性损伤，并提升其认知功能。这些发现揭示了一种先前未被发现的神经可塑性生物学机制，即Npas4通过上调Neuroligin-1和N-钙粘蛋白来发挥作用。这部分解释了为什么在缺血损伤的早期阶段Npas4会代偿性增加，而在AD病情进展过程中Npas4却减少的现象，同时也为认知缺陷的治疗提供了潜在策略。

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