基于N-磺酰吲哚的二氢噻唑类化合物的抗结直肠癌作用：合成、生物学评价及详细计算研究

《Scientific Reports》：Synthesis, biological evaluation and detailed computational studies of N-sulfonyl indole-based dihydrothiazoles against colorectal carcinoma

　　

摘要

合成了一系列基于N-磺酰吲哚的二氢噻唑杂化物(5a–5u)，并全面评估了它们作为抗结直肠癌药物的潜力。所有化合物的结构均通过NMR和HRMS进行了确认，并对其对HCT-116结直肠癌细胞的细胞毒性进行了筛选，同时使用CCD-1076Sk正常成纤维细胞评估了选择性。其中几种衍生物的活性显著高于索拉非尼，其中化合物5d表现最佳（IC₅₀ = 4.10 μM，SI = 12.0）。

为阐明其活性机制，对四个与结直肠癌相关的靶点（TNF-α、PI3K p110α、AKT1和mTOR）进行了诱导契合对接（induced-fit docking）和分子动力学（MM-GBSA）计算。化合物5d显示出最有利的多靶点结合特性，这得益于其稳定的配体-蛋白质相互作用。分子动力学模拟进一步证实了5d的动态稳定性，尤其是在与TNF-α和mTOR结合时。此外，密度泛函理论（DFT）、电子结构预测（ESP）和几何构型反应性（GCR）分析表明5d兼具优异的电子反应性和稳定性，而药代动力学（ADME）预测也显示其具有良好的药代特性。总体而言，5d被认为是一种有前景的多靶点治疗结直肠癌的候选药物。