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鸢尾素是由III型纤连蛋白域包含蛋白5（Fibronectin type III domain containing protein 5，FNDC5）裂解产生的循环蛋白，其在脂肪、脑、心脏等多个器官/组织中的正向调控作用已受到广泛关注。然而其对骨骼的作用可因研
鸢尾素是由III型纤连蛋白域包含蛋白5（Fibronectin type III domain containing protein 5，FNDC5）裂解产生的循环蛋白，其在脂肪、脑、心脏等多个器官/组织中的正向调控作用已受到广泛关注。然而其对骨骼的作用可因研究背景与性别差异呈现正向或负向的不同结果，阿尔茨海默病研究中也报道了性别差异，进一步凸显了机体对鸢尾素反应的性别异质性。本综述系统梳理了鸢尾素对成骨细胞、破骨细胞、骨细胞的作用，汇总了小鼠模型及人类研究的相关证据，强调在将鸢尾素开发为治疗手段时，必须充分考虑其效应的性别差异特征。
引言
骨骼肌细胞可分泌多种代谢产物、肽类及细胞因子，统称为肌动蛋白（myokines）。鸢尾素是2012年发现的肌动蛋白之一，得名于希腊神话中的众神信使Iris，被认为可将骨骼肌的“信号”传递至其他细胞与器官。2012年至2021年间该领域已发表1510篇相关文献，2025年9月PubMed检索显示相关文献已达2562篇，研究热度呈指数级增长。FNDC5基因最早于2002年被两个独立研究团队发现，随后被正式命名，其表达受骨骼肌过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1α，PGC1α）调控，PGC1α表达上调可促进FNDC5表达，随后经未知蛋白酶裂解释放出分泌型激素鸢尾素。抗阻运动可诱导PGC1α表达升高，同步促进FNDC5裂解生成鸢尾素，目前推测ADAM家族去整合素和基质金属蛋白酶可能参与该裂解过程。裂解后的鸢尾素可进入循环并作用于远端器官，以旁分泌方式发挥功能，尤其可靶向骨骼。近期研究发现血液中分离的细胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs）中含有鸢尾素，但其具体装载机制尚不明确，且注射鸢尾素的半衰期仅为1小时，其在细胞外囊泡中的稳定性是否延长仍是待探索的新方向。鸢尾素可通过诱导白色脂肪组织中解偶联蛋白1（Uncoupling protein 1，UCP1）表达促进脂肪棕色化，因此被归类为肌动蛋白。除骨骼外，其靶器官还包括脑、心肌细胞、肝细胞等。尽管FNDC5在心脏、脂肪、肾脏、睾丸、脑、外周神经、胰腺、脾脏、胃等多种组织中均有表达，但骨骼肌是其最主要的产生来源。已有转录组数据显示，原代成骨细胞和原代骨细胞中Fndc5 mRNA表达极低甚至检测不到，而骨骼肌（腓肠肌）和C2C12成肌管中表达水平较高，提示成熟成骨细胞和骨细胞并非鸢尾素的主要合成位点。鸢尾素的核心受体为αVβ5整合素，最初在MLO-Y4骨细胞样细胞中被鉴定，其可激活“整合素样”信号通路，包括磷酸化黏着斑激酶（phosphorylated focal adhesion kinase，pFAK）、磷酸化桩蛋白（phosphorylated paxillin，pPax）和磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白（phosphorylated cAMP-response element binding protein，pCREB），整合素抑制剂可阻断该信号传导。后续研究进一步证实αVβ5是多种细胞类型中鸢尾素的主要受体，其下游信号通路还可延伸至丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）、细胞外调节蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK）、c-jun、p38及ERK5等通路，提示αVβ5整合素可与其它表面及胞内信号调节分子发生细胞特异性互作。
旁分泌效应：鸢尾素对脑、心、肝的作用
运动对脑健康和功能具有显著益处，鸢尾素被认为是介导该效应的关键分子。研究显示耐力运动后小鼠海马区FNDC5基因表达上调，进而促进脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等神经保护基因表达。外源性鸢尾素尾静脉注射实验证实其可穿过血脑屏障，在运动、衰老及阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等退行性病变中发挥认知功能调控作用。AD患者及模型小鼠的海马和脑脊液中FNDC5/鸢尾素水平均显著降低，抑制FNDC5/鸢尾素可阻断运动对AD小鼠的保护作用，而过表达FNDC5/鸢尾素则可改善记忆力。体外实验中，鸢尾素处理的原代星形胶质细胞条件培养基可对抗β-淀粉样蛋白诱导的神经元毒性，鸢尾素也可减轻氧糖剥夺诱导的PC12神经元损伤。
心肌细胞既可合成鸢尾素，也受其调控。小鼠心肌梗死模型中，鸢尾素可促进心脏再生并改善心功能；腹腔注射重组鸢尾素可通过促进血管生成改善成年雄性小鼠心肌梗死预后，还可减轻压力负荷诱导的心脏肥厚与纤维化，缓解脓毒症诱导的心肌病功能障碍。
鸢尾素可通过降低氧化应激和炎症反应预防肝脏脂肪变性。体外AML12细胞和小鼠原代肝细胞实验中，重组鸢尾素可降低脂质堆积和氧化应激水平。携带FNDC5基因的慢病毒静脉注射可提升肥胖年轻雄性小鼠的能量消耗、改善胰岛素抵抗并促进脂解。FNDC5敲除小鼠在禁食状态下表现出更严重的肝脏脂肪变性和脂肪生成，该表型可被哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）复合物1抑制剂雷帕霉素挽救，提示鸢尾素可能通过AMPK/mTOR通路调控肝脏代谢。高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）小鼠模型中，跑台运动可通过升高鸢尾素水平减轻肝脏纤维化和脂肪变性；但NAFLD患者研究中发现，纤维化程度更高的患者循环鸢尾素水平反而升高，推测可能是机体对抗纤维化的代偿反应。总体而言，鸢尾素对肝、心、脑的旁分泌效应普遍被认为具有正向调控作用。
鸢尾素与骨骼
骨骼是动态器官，与肌肉存在机械和生物化学层面的双向交互。成骨细胞、破骨细胞和骨细胞协同维持骨稳态：成骨细胞负责分泌Ⅰ型胶原等骨基质蛋白并促进矿化；破骨细胞通过分泌蛋白酶降解骨基质并释放质子溶解矿物质完成骨吸收；骨细胞是嵌入骨基质的长寿命细胞，起源于成骨细胞，是调控骨形成与骨吸收的核心细胞，尤其可响应力学负荷和激素调节。力学负荷下的骨细胞可分泌前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）和Wnts等正向调控因子，卸载状态下的骨细胞则分泌成纤维细胞生长因子9（Fibroblast growth factor 9，FGF9）和核因子κB受体活化因子配体（Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）等负向调控因子。包括脑源性神经营养因子、β-氨基异丁酸（β-aminoisobutyric acid，BAIBA）、肌抑素、白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）在内的多种肌动蛋白和肌肉代谢产物可直接调控骨细胞功能，证实了骨-肌之间的双向通讯。目前学界普遍认为运动的获益由肌动蛋白和骨动蛋白共同介导，但大量新近研究倾向于将运动的正向骨骼效应主要归因于鸢尾素，事实上其他肌动蛋白和骨动蛋白很可能通过相加或协同作用放大鸢尾素的效应。现有关于鸢尾素对骨细胞作用的研究结果存在矛盾，与其他器官的明确正向效应不同，这也是本综述重点探讨的内容。
小鼠模型用于研究鸢尾素对骨骼的作用
目前已构建多种FNDC5全局敲除小鼠模型。一类通过转录激活因子样效应物核酸酶（Transcription activator-like effector nuclease，TALEN）技术敲除FNDC5外显子3，导致移码突变使鸢尾素缺失，该模型24周龄小鼠胫骨骨强度和股骨骨量降低，RANKL和酒石酸抵抗性酸性磷酸酶（Tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）水平升高提示破骨活性增强，但碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）和骨钙素（Osteocalcin，OCN）血清水平无显著变化，提示鸢尾素可能主要靶向破骨细胞而非成骨细胞，但该模型未说明实验所用动物性别。另一类FNDC5全局敲除小鼠通过EIIa-cre小鼠与FNDC5 floxed小鼠杂交获得，敲除外显子2和3，雌雄小鼠在正常条件下皮质骨结构均与野生型无显著差异，仅RANKL表达降低，提示鸢尾素缺失对骨发育无明显影响，与前一模型结果存在差异。
肌肉特异性过表达FNDC5/鸢尾素的小鼠模型中，雌性小鼠在2月龄和4.5月龄时松质骨体积分数显著降低，13月龄时差异消失；体外实验证实鸢尾素可直接促进破骨前体细胞分化并增强骨吸收。另有研究通过Osx-cre与FNDC5 floxed小鼠杂交构建成骨细胞特异性敲除模型，发现小鼠骨发育受损、骨密度降低，伴随破骨基因表达升高和成骨基因表达降低，但由于Osx-cre也可在其他非骨组织中表达，该表型是否源于成骨细胞本身的鸢尾素缺失仍需谨慎解读。本研究团队利用前述EIIa-cre来源的FNDC5全局敲除模型发现，4~5月龄雌性小鼠野生型与敲除型的骨骼结构和强度无显著差异，骨细胞转录组和骨陷窝面积也基本相似，仅敲除型TRAP阳性骨细胞数量更少；而同龄雄性敲除小鼠骨量更高但骨强度更低，骨细胞转录组在脂肪酸和脂质转运代谢通路存在显著差异，且钙缺乏挑战下雌性敲除小鼠可免受骨丢失，雄性敲除小鼠则无此保护效应。综上，转基因FNDC5小鼠模型的表型差异提示鸢尾素对骨骼的效应具有复杂性。
重组鸢尾素对成骨细胞和破骨细胞的作用
成骨细胞层面，多项研究一致显示重组鸢尾素可促进成骨细胞增殖与分化。运动小鼠成肌细胞的条件培养基可提升骨髓基质细胞的ALP和Ⅰ型胶原（Collagen I，Col I）表达，该效应可被鸢尾素中和抗体阻断；重组鸢尾素可逆转微重力环境下成骨细胞的Runx2、活化转录因子4（Activating transcription factor 4，Atf4）、Osterix（Osx）、Col I和骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）表达下降；在MC3T3成骨前体细胞、原代大鼠成骨细胞、骨髓基质细胞和骨髓间充质干细胞中均观察到类似促分化效应。体内实验中，腹腔注射重组鸢尾素可减少成骨抑制剂分泌、提升成骨细胞活性，增加年轻雄性小鼠皮质骨量；可加速年轻雄性小鼠骨折愈合，提升骨形态发生蛋白2（Bone morphogenetic protein 2，BMP2）植入后的异位骨体积和矿含量；可挽救卵巢切除小鼠的骨丢失，提升骨形成率；慢性肾病小鼠模型中，有氧运动或每日重组鸢尾素注射均可减轻肾性骨营养不良，提升成骨标志基因表达而不影响破骨标志基因，且与低剂量唑来膦酸和骨化三醇联用效果优于单药；老年小鼠每周静脉注射一次重组鸢尾素可提升骨髓间充质干细胞的成骨分化能力、抑制成脂分化，延缓年龄相关性骨质疏松，该效应与Wnt/β-连环蛋白通路激活相关；另有研究显示鸢尾素过表达仅在联合有氧运动时可提升成骨细胞活性，单独过表达无显著效应；骨折部位局部注射重组鸢尾素可加速大鼠骨折愈合；卵巢切除雌性小鼠每周两次注射重组鸢尾素可提升成骨活性和骨保护素水平，同时降低炎症因子并调节肠道菌群，提示其可能通过骨-肠轴发挥作用。整体而言，现有研究支持重组鸢尾素对雌雄个体的成骨细胞均具有正向调控作用。
破骨细胞层面，研究结果存在明显矛盾。肌肉特异性过表达FNDC5的雌性小鼠骨量降低，体外实验显示鸢尾素可直接促进破骨前体细胞分化，提升线粒体含量、活性氧水平和耗氧能力，增强破骨生成。RAW264.7细胞实验中，一项研究观察到鸢尾素促进破骨前体增殖但抑制分化，另一项则显示其同时促进增殖和分化，提升RANK、树突状细胞表达的七次跨膜蛋白（Dendrocyte expressed seven transmembrane protein，DCSTAMP）、转化生长因子β2（Transforming growth factor β2，TGFβ2）、ATP酶H+转运V0亚基D2（ATPase H+transporting V0 subunit D2，Atp6v0d2）等破骨相关基因表达，且αVβ5整合素同样是破骨细胞上的鸢尾素受体。水泥细胞系实验显示鸢尾素可上调RANKL和IL-6表达，提示其可能促进水泥细胞介导的破骨生成。但在体模型中，后肢悬吊年轻雄性小鼠注射重组鸢尾素可预防失用性骨和肌肉丢失；卵巢切除小鼠和大鼠注射外源性鸢尾素可降低破骨骨吸收水平。这种体外结果的矛盾可能与处理剂量和时长有关——短时处理可能促进破骨生成，长时处理则可能抑制该过程；不同在体模型的差异也可能与过表达模型和注射递送模型的设计区别相关，提示鸢尾素对破骨细胞的效应高度依赖组织背景和病理状态。
鸢尾素对骨细胞的作用
骨细胞是寿命最长、含量最丰富的骨细胞，核心功能包括：钙需求状态下调控骨细胞周围骨基质的吸收与替换、作为力学感受器调控成骨与破骨活性、维持钙磷稳态、作为内分泌细胞靶向肾脏和肌肉。力学负荷下骨细胞分泌PGE2和Wnts促进成肌和肌肉功能，卸载时则分泌硬化蛋白（Sclerostin，由Sost基因编码）和RANKL，前者抑制Wnt/β-连环蛋白信号负向调控骨形成，后者促进破骨骨吸收，同时还可对肌肉质量与功能产生负向影响。钙需求状态（如哺乳期）下，骨细胞可发生骨细胞性溶骨，并在之后完成骨基质替换，即陷窝周/小管周重塑，为后代提供钙源。
目前针对鸢尾素对骨细胞作用的研究较少，但已明确骨细胞表达αVβ5整合素。体外MLO-Y4细胞实验中，不同研究观察到鸢尾素可降低H2O2诱导的细胞凋亡，同时硬化蛋白表达可升高或降低，还可提升Bcl2/Bax存活比例，这些效应与Erk信号通路激活、线粒体自噬增强相关。在体研究中，FNDC5全局敲除雌性小鼠在卵巢切除、哺乳期和钙缺乏等多种骨丢失模型中均表现为骨丢失减轻、骨陷窝面积更小，提示骨细胞性溶骨减少；而同龄雄性敲除小鼠在正常饮食下骨量更高，但钙缺乏时骨丢失更严重。老化小鼠模型中，该性别差异依然稳定：老年雌性敲除小鼠在钙缺乏时仍保持骨丢失抗性，老年雄性敲除小鼠的骨丢失比例随年龄增长进一步升高。转录组分析显示，野生型雌性骨细胞的骨细胞性溶骨和破骨相关基因表达高于雄性，而敲除后该差异消失；雄性骨细胞的脂质和脂肪酸代谢相关基因表达高于雌性，敲除后该差异同样消失。此外，胫骨轴向加载实验显示FNDC5缺失不影响雄性小鼠对力学负荷的成骨反应，提示鸢尾素不参与生理性最优力学负荷的骨形成应答，但可能在次优负荷下与其他肌动蛋白发挥协同作用。
鸢尾素效应的性别差异与多物种表达特征
除骨骼外，鸢尾素在阿尔茨海默病中也存在性别差异：女性AD患者占比更高、认知衰退速度更快，脑脊液鸢尾素水平低于男性，其与痴呆评分的相关性、对tau蛋白过度磷酸化的抑制作用均仅在雌性中显著，且鸢尾素治疗可减轻雌性小鼠系统性神经炎症，却加重雄性神经炎症。非啮齿类动物研究中，猪、鸭、马、鸡、山羊等多种物种的骨骼肌中均检测到FNDC5 mRNA和蛋白表达，运动、禁食、冷暴露可调控其表达水平，提示鸢尾素的生物学功能具有跨物种保守性，但目前尚无非啮齿类动物骨骼效应的相关研究。
鸢尾素研究结果矛盾的潜在原因
首先，骨骼存在显著性别二态性，雌性和雄性骨微结构与骨丢失速率差异巨大，而现有研究常忽略性别因素，多数实验未明确报告动物性别，且存在雄性动物使用偏倚，这可能是结果矛盾的核心原因之一。其次，给药方式和剂量差异的影响：基因敲除或敲入模型是持续改变蛋白水平，而重组蛋白注射是间歇性给药，甲状旁腺素的经典案例已证实连续给药与间歇给药可产生完全相反的效应，鸢尾素可能具有类似的时序依赖性。第三，生理与病理状态的差异：体外细胞培养多为生理状态，而在体研究涵盖力学刺激、失用、骨折愈合、钙缺乏、卵巢切除等多种病理背景，不同状态下鸢尾素的调控效应可能存在本质区别。第四，FNDC5全长膜蛋白与裂解后鸢尾素的功能是否独立尚不明确，基因操作模型可能同时影响两者的功能，而重组蛋白仅模拟了分泌型鸢尾素的作用，这也可能导致结果差异。
人类研究进展
儿童和青年人群中，循环鸢尾素水平与骨密度呈正相关，且女性在调整瘦体重后鸢尾素水平更高，相关性更强；1型糖尿病儿童鸢尾素水平升高，且与骨转换标志物正相关，提示其可能改善患儿骨健康。青年人群中，鸢尾素水平与骨特异性体力活动相关，但与肌肉表现无直接关联，长期卧床研究中其变化与胰岛素敏感性改变相关。老年人群中，鸢尾素水平随年龄增长下降，运动可部分回升，且其水平与骨密度正相关，骨质疏松和骨量减少人群的循环鸢尾素水平更低，脆性骨折风险与鸢尾素水平负相关。但需注意，不同研究采用的ELISA试剂盒差异巨大，测得的鸢尾素浓度跨度可达数个数量级，这也为结果解读带来了不确定性。
鸢尾素定量检测的挑战
当前鸢尾素定量主要依赖商业化ELISA试剂盒，但不同试剂盒的检测值差异极大，且部分抗体靶向FNDC5的C端区域——该区域在裂解后不存在于鸢尾素中，因此无法特异性识别鸢尾素；此外还存在交叉反应、非特异性结合、糖基化修饰干扰等问题。Western blot检测同样面临抗体特异性不足、糖基化导致条带大小偏移、与同源蛋白序列相似性高等局限。质谱法作为抗体非依赖的检测手段，测得的人体静息状态鸢尾素水平约为3.6 ng/mL，运动后升至约4.3 ng/mL，小鼠水平约为0.3 ng/mL，大鼠约为0.6~0.9 ng/mL，远低于免疫学方法的结果，提示现有免疫检测方法存在高估可能，亟需开发特异性更高、可重复的检测体系。
结语
鸢尾素对脑、脂肪、心脏、骨骼等多组织的正向调控作用已被大量证据支持，但骨骼领域的效应仍存在诸多未解问题：其对成骨细胞的促增殖分化作用较为明确，对破骨细胞和骨细胞的作用则存在显著的性别、年龄、剂量与时序依赖性。现有研究需严格纳入性别因素，规范给药方案，区分生理与病理状态，同时解决定量检测的方法学瓶颈。未来还需探索鸢尾素与其他运动诱导因子的协同效应，明确不同运动模式下其分泌特征，才能为骨质疏松、骨关节炎、老龄化骨丢失等疾病的防治提供更精准的理论依据。
