TPC2的O-连接糖链依赖性调控机制控制着溶酶体的兴奋性及细胞器的重塑过程

《Nature Communications》：O-linked glycan-dependent gating of TPC2 controls lysosomal excitability and organelle remodeling

　　

摘要

双孔通道2（TPC2）是一种溶酶体阳离子通道，参与钙和钠的信号传导以及膜重塑过程。其功能障碍与多种疾病相关，包括病毒感染、神经退行性疾病和癌症。研究发现，TPC2的两个保守的腔内残基Ser612和Ser613上的黏蛋白型O-连接糖基化具有结构调控作用，能够抑制通道的开放。通过结构导向的突变研究、溶酶体膜片钳记录、钙纳米结构成像、分子动力学模拟以及小分子调控实验，我们发现遗传、酶促或药物手段去除这些糖基化修饰可以增强TPC2的活性。这种激活状态会促进溶酶体管状结构的形成，提高囊泡的移动性，并促进TPC2的聚集。在癌症相关模型中，缺乏糖基化的TPC2还会增强细胞迁移能力，这一现象可以通过四氢巴马亭（tetrandrine）和SC-3等抑制剂得到逆转。这些发现表明，腔内糖基化是调控TPC2通道功能的关键翻译后修饰因素，并揭示了离子通道活性如何影响溶酶体结构及细胞行为的相关机制。