在晚期阿尔茨海默病模型中，星形胶质细胞的Gq信号通路对海马区长时程增强（long-term potentiation, LTP）的促进作用受到损害

《Scientific Reports》：Facilitation of hippocampal long-term potentiation by astrocytic Gq signaling is compromised in an advanced Alzheimer’s disease model

　　

摘要

星形胶质细胞通过释放多种信号分子与神经元进行双向交流。这种星形胶质细胞-神经元之间的“对话”对神经系统中的长期过程至关重要，其紊乱与多种神经病理学疾病（包括阿尔茨海默病（AD））相关。包括光遗传学和化学遗传学在内的神经遗传学方法能够实现对星形胶质细胞功能的靶向调控。我们的研究探讨了在海马体星形胶质细胞中激活Gq偶联通路如何影响健康状态和AD病理状态下的突触可塑性和基因表达。为了选择性调控星形胶质细胞的Gq信号通路，我们使用腺相关病毒在野生型（WT）和转基因5xFAD小鼠的海马体星形胶质细胞中表达了DREADD受体hM3Dq。在急性脑切片中，我们通过施加特定激动剂Compound-21（C21）来评估DREADD受体hM3Dq激活后场兴奋性突触后电位（fEPSPs）的幅度以及即时早期基因的表达情况，这些操作既在静息状态下进行，也在通过theta-burst刺激（TBS）诱导长时程增强（LTP）的过程中进行。高浓度的C21（2–10 μM）即使在缺乏DREADD表达的切片中也会非特异性地增加fEPSPs的幅度，表明存在显著的脱靶效应。而在较低浓度（1 μM）下，C21并未改变两种基因型小鼠的基线突触传递。在健康动物中，使用C21（1 μM）进行化学遗传学星形胶质细胞刺激可以显著增强活动依赖性的可塑性，而不影响即时早期基因的转录。相比之下，在5xFAD小鼠的切片中，TBS刺激后fEPSPs的幅度已经得到了增强。在这种背景下，使用C21（1 μM）进行化学遗传学星形胶质细胞刺激并未进一步促进LTP的发生。我们的研究揭示了化学遗传学研究中的一个常见问题，即过高的DREADD激动剂浓度（超过1 μM）会产生显著的脱靶效应。我们还发现，使用低浓度激动剂刺激星形胶质细胞的Gq信号通路可以促进健康动物脑片中的长时程海马可塑性。然而，在晚期AD中，靶向星形胶质细胞Gq介导的调控效果似乎有限。虽然LTP得到了增强，但C21并未进一步促进其发展，这可能是由于神经胶质细胞间通讯发生了显著重组。