记忆的重新激活是睡眠根据经验进行适应性调节的基础

《SCIENCE》：Memory reactivation underlies experience-dependent adaptive regulation of sleep

　　

编辑摘要

研究表明，睡眠会影响记忆的巩固，已有许多研究探讨了其背后的机制。然而，积极或消极的记忆如何影响睡眠结构仍有待阐明。Yu等人通过实验发现，恐惧记忆的获取会增加从非快速眼动睡眠（NREM）到清醒状态的转换频率，而积极的社交记忆则会减少这种转换，从而促进睡眠（参见Inokuchi的观点）。对杏仁核和海马体中的记忆痕迹（engrams）进行映射后发现，消极记忆痕迹的重新激活会激活促进清醒的大脑区域；抑制消极记忆痕迹则能恢复正常的睡眠。这些结果填补了我们对记忆与睡眠关系理解上的重要空白。——Mattia Maroso

结构化摘要

引言

睡眠并非一种静态状态，而是一个受先前清醒经历调节的动态过程。睡眠期间的记忆重放或重新激活在记忆巩固和遗忘过程中起着关键作用。然而，记忆活动本身是否会影响睡眠生理机制，目前仍知之甚少。

研究背景

不同物种中都观察到了日常经历对后续睡眠的影响。鉴于睡眠状态相对独立于外部刺激，那么这种依赖经验的调节机制是如何内在地启动和发挥作用的，目前尚不清楚。由于记忆痕迹会编码经验以指导行为，并在睡眠期间自发重新激活，我们假设记忆也可能作为适应性睡眠行为的内在调节因子。为了验证这一假设，我们将行为实验与针对记忆痕迹的标记以及神经元活动的操控相结合。我们使用双光子体内钙成像技术追踪睡眠期间的记忆痕迹活动，并结合深度学习进行因果分析。此外，通过将这一机制框架应用于慢性压力模型，我们研究了与压力相关的睡眠片段化的病理机制。

结果

研究发现，在经历消极事件后，睡眠会变得片段化，且这种调节依赖于记忆功能。通过记录和操控睡眠期间的记忆痕迹细胞，我们发现海马体-杏仁核回路中的这些细胞能够根据近期经历内在地调节睡眠行为。进一步研究表明，积极记忆痕迹的重新激活通过促进非快速眼动睡眠（NREM）的连续性来稳定睡眠。全脑投射图谱和功能性c-Fos追踪显示，积极与消极记忆的不同功能源于它们各自的下游神经网络：积极记忆痕迹的细胞主要投射并激活促进NREM的区域，而消极记忆痕迹的细胞则主要投射到促进清醒的中心。将这一发现应用于存在睡眠障碍的慢性压力模型中，我们发现睡眠片段化是由压力相关记忆痕迹的自发重新激活引起的；针对这些特定记忆痕迹在睡眠期间的化学遗传学抑制能够恢复正常的睡眠连续性，从而逆转促进清醒的神经网络的病理性过度激活。

结论

我们证明了睡眠期间的记忆重新激活是连接日常经历与睡眠调节的内在且主动的桥梁。作为内在触发因素，记忆重新激活根据近期清醒经历的具体情感内容主动塑造睡眠结构，使动物能够灵活地采用恢复性或警觉性的睡眠策略，通过海马体-杏仁核记忆轴与下游的睡眠-清醒调节回路建立联系。在病理情况下，压力记忆的重新激活是小鼠慢性压力模型中睡眠片段化的根本原因。我们的发现揭示了记忆与睡眠之间的相互作用，这一机制可能有助于治疗睡眠障碍。

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记忆重新激活对睡眠的适应性调节。

(A) 消极记忆痕迹在基底外侧杏仁核（BLA）中的重新激活会通过优先连接促进清醒的网络来增加从NREM到清醒状态的转换频率。相反，积极记忆的重新激活通过激活促进睡眠的网络来改善睡眠的连续性和稳定性。（B）在慢性压力小鼠模型中，压力记忆的重新激活会导致睡眠片段化，而通过在睡眠期间针对性地抑制这些记忆痕迹可以进行治疗性干预。LC：蓝斑；LH：外侧下丘脑区；MA：大细胞核；SNr：黑质；VLPO：腹外侧视前核；W：清醒状态；R：REM；NR：NREM。[图片由BioRender.com制作]

摘要

最近的记忆在睡眠期间通过自发重新激活得到巩固。然而，记忆重新激活是否以及如何影响睡眠动态仍不清楚。通过对小鼠睡眠期间的记忆活动进行追踪和调控，我们发现消极记忆的重新激活会促进觉醒，而积极记忆则有助于维持睡眠稳定性。这种调节是通过睡眠期间特定海马体-杏仁核记忆痕迹回路的重新激活来实现的。在慢性压力模型中，消极记忆的重新激活会引发睡眠障碍，而针对性地抑制记忆重新激活则能恢复正常的睡眠。我们的发现表明，记忆的重新激活是一种依赖于记忆的睡眠调节机制，它能够激活对特定记忆内容作出反应的下游神经回路。