综述：胶质瘤患者的认知功能障碍：机制、评估与新兴治疗策略

《Cancers》：Cognitive Impairment in Patients with Glioma: Mechanisms, Assessment, and Emerging Therapeutic Strategies

　　

目的：本综述汇总了当前关于胶质瘤患者认知障碍的研究证据，重点聚焦于其潜在机制、认知缺陷的客观评估方法以及现有治疗策略。方法：通过检索PubMed、Cochrane Library及Google Scholar数据库纳入相关研究，对2000年1月至2026年2月期间发表的、涉及胶质瘤患者认知障碍机制、评估与管理的研究进行回顾，以总结当前证据及新兴治疗策略，研究过程遵循结构化的文献检索与筛选流程。结果：认知缺陷是一种异质性临床问题，影响大多数确诊的胶质瘤患者。这些损伤的病因是多因素的，既源于肿瘤进程对白质的直接浸润，也来自放疗、化疗、皮质类固醇治疗及抗癫痫药物长期使用的累积毒性。文献分析证实，现代放疗技术（如海马保护技术）以及异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）靶向药物如vorasidenib可能显著延缓认知功能衰退。国际认知与癌症工作组（International Cognition and Cancer Task Force, ICCTF）推荐将标准化神经心理学成套测验作为客观评估此类障碍的首选工具。在治疗干预方面，支持性药物治疗（包括美金刚memantine）显示出潜在获益，个体化神经心理康复亦被证实可改善患者生活质量。

1. 1.
   引言
   胶质瘤是成人最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，具有浸润性生长特点及显著的生物学与临床异质性。胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）属于最具侵袭性的恶性肿瘤之一，中位总生存期约为15个月。近几十年来，随着神经外科手术技术、精准放疗及个体化肿瘤治疗的进步，患者生存期显著延长，尤其在低级别胶质瘤及携带有利分子标志物的人群中更为明显。随着生存结局改善，维持健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）已成为现代神经肿瘤学的主要挑战，而认知功能是其中的关键决定因素之一。高达90%的胶质瘤患者在治疗过程中的不同阶段会出现认知障碍。这些障碍不仅是肿瘤占位效应的直接后果，更是肿瘤生物学、脑可塑性机制与积极的综合治疗医源性效应之间复杂相互作用的结果。记忆、注意力、执行功能和加工速度等领域的缺陷会严重影响患者重返工作、维持社会角色甚至依从治疗建议的能力。尽管临床意义重大，但由于缺乏标准化方法以及治疗相关并发症和多重用药的混杂效应，认知功能的评估与监测在临床常规实践中仍面临挑战。本综述总结了胶质瘤认知障碍的机制、主要治疗方式的影响，并概述了当代认知评估与康复方法。
2. 2.
   认知障碍的病因
   胶质瘤患者的认知障碍是多因素的，反映了肿瘤相关机制、治疗相关毒性、癫痫及抗癫痫药物、糖皮质激素治疗和心理因素的综合作用。
   2.1 肿瘤相关因素
   神经心理缺陷的首要原因是肿瘤本身的存在及其对脑结构的破坏作用。与血管病变不同，胶质瘤通过多种共存机制影响认知功能。
   2.1.1 部位与占位效应
   对功能区皮质（如语言或计划中枢）的直接压迫会导致其功能异常。此外，进行性占位效应引起脑结构移位和颅内压升高，临床上可表现为思维过程普遍减慢、注意力受损和淡漠加重。
   2.1.2 白质纤维束浸润
   胶质瘤常浸润白质通路，破坏远端皮质区域间的通信，导致网络层面的认知功能障碍（失连接综合征）。
   2.1.3 瘤周水肿与血脑屏障破坏
   促血管生成因子（如血管内皮生长因子vascular endothelial growth factor, VEGF）的释放可导致血管渗漏和血管源性水肿。细胞外间隙的液体聚集会干扰突触传递和健康神经元代谢，是肿瘤进展期间突发认知恶化的原因之一。
   2.1.4 谷氨酸兴奋性毒性
   胶质瘤细胞向细胞外释放谷氨酸，通过过度激活N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体导致兴奋性毒性神经元损伤。该机制可能导致认知衰退，尤其在记忆相关领域。
   2.1.5 肿瘤相关性癫痫
   胶质瘤改变皮质化学微环境，导致神经元过度兴奋。癫痫发作及亚临床发作间期放电在认知系统中充当噪声，降低注意力和工作记忆效率。
   2.2 治疗相关因素
   2.2.1 手术治疗
   传统上，GBM手术结局评估侧重于技术终点（如残余肿瘤负荷的体积分析）以及无进展生存期和总生存期等临床指标。认知、语言或功能能力的下降等其他结局往往难以客观、定量和全面评估。文献显示，高达75%的GBM患者在术前即存在认知障碍。对许多患者而言，手术切除可能有助于认知功能的即时改善，这可能是由于减轻了占位效应，降低了健康皮质和皮质下结构的受压、减少了血管源性水肿、改善了瘤周灌注以及更好地控制了癫痫。现代胶质瘤外科越来越多地采用术中功能定位下的清醒开颅手术，尤其适用于肿瘤邻近功能区者。该方法不仅能实时评估语言，还能评估执行功能、计算和情绪识别，从而降低永久性认知后遗症的风险。术中脑功能定位有助于识别切除过程中应保留的功能必需皮质和皮质下区域，而神经导航则提高了手术精度。尽管这些技术通常允许更大范围的安全切除和更好的神经功能保留，术后认知下降的风险仍然存在。在该患者群体中，围手术期关键结局指标的规范化具有重要意义。神经肿瘤外科研究的个性化干预与结局（Personalized Interventions and Outcomes in Neurosurgical Oncology Research, PIONEER）联盟和神经肿瘤疗效评估（Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO）工作组已致力于改进胶质瘤手术的报告标准、临床研究方法和结局评估。
   2.2.2 放射治疗
   放疗作为一线治疗或手术切除后的辅助治疗，仍是胶质瘤管理的基石。其治疗效果主要基于诱导DNA损伤，特别是双链断裂，从而损害肿瘤细胞的增殖和存活能力。与正常脑组织相比，胶质瘤细胞常表现出DNA修复机制缺陷和基因组不稳定性增加，使其更容易受到辐射损伤。分割治疗进一步允许周围健康组织部分恢复，同时保持对肿瘤的累积损伤。胶质瘤的放射治疗方案包括外照射放疗（目前最常用的是调强放疗intensity-modulated radiation therapy, IMRT）、选择性原发肿瘤的质子治疗和复发情况下的立体定向放射外科/立体定向放疗。对于中枢神经系统肿瘤，IMRT通常在5至6周内给予，总剂量为54至60 Gy，每日分割1.8至2 Gy，每周五天。电离辐射的作用不仅限于肿瘤组织，还涉及周围健康的脑实质。放射性损伤主要通过细胞死亡介导，尤其是增殖细胞群，以及受照正常组织内的组织修复和重塑过程。不良反应取决于总剂量、分割方案、解剖位置和照射体积。既往化疗和既往放疗会进一步增加放射性损伤风险。治疗边界内健康脑组织的神经毒性被认为是长期认知衰退的潜在原因之一。放射性脑损伤的病理生理学过程复杂且随时间演变，可分为三期：急性毒性、早迟发毒性（放疗后6个月内）和晚迟发毒性。在急性和早迟发阶段，最常见的表现包括嗜睡和与短暂性血管源性水肿及髓鞘合成受损相关的注意力缺陷，这些症状通常是可逆的，且对皮质类固醇治疗反应良好。以不可逆损伤为特征的晚迟发相通常在放疗后约6个月开始，可能包括放射性对比增强（radiation-induced contrast enhancement, RICE），这与高剂量区域的放射性血管病变继发的血管周围炎症和局灶性水肿有关。额叶和颞叶，尤其是侧脑室前角附近，是最易发生RICE的区域之一。此外，放疗可能诱发脑白质病，尤其在65岁以上及存在既往脑白质疏松症的患者中。该并发症通常在放疗后1至2年发生，特别是当大体积脑组织受到照射时。临床上可表现为进行性认知障碍或不同形式的癫痫发作。白质损伤可能导致精神运动迟缓和执行功能障碍。早期放疗相关神经毒性被认为主要由微血管损伤和神经发生抑制引起。相比之下，晚期认知缺陷主要与进行性脱髓鞘和白质缺血性坏死有关，导致脑连接组内功能连接的破坏。临床研究表明，限制海马神经干细胞巢的受照剂量可显著保留由霍普金斯言语学习测验修订版（Hopkins Verbal Learning Test-Revised, HVLT-R）评估的记忆功能。这些发现促进了海马回避全脑放疗（hippocampal avoidance whole-brain radiotherapy, HA-WBRT）的发展。还需强调的是，高龄和伴随的血管合并症（如高血压、糖尿病）会显著降低脑血管储备，从而加速放疗诱导的神经退行性过程。对于低级别胶质瘤（low-grade glioma, LGG）患者延迟性放疗神经毒性的传统担忧，目前正在结合现代临床证据进行重新评估。III期NCCTG 86-72-51试验的长期分析表明，在基线筛查认知功能异常（采用简易精神状态检查Mini-Mental State Examination, MMSE测量）或存在神经功能缺损的患者中，放疗后临床改善比进一步恶化更为常见。这表明肿瘤控制和占位效应减轻带来的认知获益可能超过对正常脑组织的放射性损伤。IMRT、海马回避放疗（hippocampal avoidance radiotherapy, HA-RT）和新兴的自适应放疗等现代技术可进一步改善对参与神经发生和情景记忆区域的保留。现有数据表明，在现代LGG管理中，认知恶化可能较少由放疗本身驱动，而更多由疾病相关因素引起，包括浸润性肿瘤生长、耐药性癫痫以及抗癫痫药物或皮质类固醇的长期使用。这些结论支持了Koutsarnakis等人提出的假设，即在精准医疗时代需要重新定义神经毒性风险。越来越多的关注也集中在放疗诱导的中枢神经系统炎症变化的作用上。新出现的证据表明，慢性小胶质细胞活化和炎性介质释放可能导致放疗相关认知功能障碍。除了在DNA损伤修复中的作用外，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly(ADP-ribose) polymerase, PARP）的激活可能进一步增强这些炎症通路。因此，PARP抑制剂目前正与放疗联合用于GBM患者的研究。其他实验性方法，包括植物化学物质、纳米载体给药系统和微小RNA靶向疗法也在探索中，旨在减少放疗相关神经毒性的同时改善血脑屏障穿透。
   2.2.3 化疗
   化疗对癌症患者认知功能的影响，通常称为化疗诱导的认知障碍（chemotherapy-induced cognitive impairment, CICI）或化疗脑，是一个重要的诊断挑战，因为细胞毒性效应常与肿瘤本身和既往放疗的直接后果重叠。导致化疗诱导认知障碍的几种机制与放疗后观察到的机制重叠。联合放化疗是大多数胶质瘤患者的标准治疗方法。抗肿瘤药物可通过多种机制损害认知功能，包括海马损伤、神经发生受损、白质损伤、下丘脑-垂体-肾上腺轴失调以及血管或炎症改变。替莫唑胺（temozolomide, TMZ）是GBM化疗的骨干药物，总体耐受性良好，不良事件主要为血液学毒性且通常可控。作为一种小分子烷化剂，TMZ易透过血脑屏障，这是其抗肿瘤疗效的基础，但也可能使健康脑组织暴露于潜在毒性中。TMZ使DNA甲基化，导致快速增殖的肿瘤细胞死亡，但也可能影响非分裂或缓慢分裂的细胞，包括胶质祖细胞和其他脆弱的神经细胞群，从而导致神经毒性和认知功能障碍。TMZ显著改善了总生存期和无进展生存期，但治疗也可能伴有疲劳、注意力受损和其他认知主诉。此外，累积暴露量越高，神经毒性风险越大。值得注意的是，O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）启动子甲基化的患者通常从TMZ中获得更大的治疗获益，但随着时间的推移可能出现更明显的认知缺陷。这一观察结果可能部分反映了生存期延长和对延迟性治疗相关效应的暴露增加。临床研究表明，与单纯放疗相比，联合放化疗可能与更严重的认知障碍相关。临床前数据进一步支持了这一观察结果。有研究显示，放疗联合同步TMZ可导致小鼠正常脑组织损伤，引起焦虑样行为和认知障碍。同样，另一项研究表明，联合放疗和TMZ加剧了治疗相关脑损伤，并通过破坏血清素信号通路诱导小鼠出现抑郁样行为。综上所述，这些发现表明联合放化疗可能加剧脑损伤和认知功能障碍，尤其是在长期幸存者中。其他化疗药物，如亚硝基脲类，可能表现出比TMZ更差的神经毒性特征。丙卡巴肼-洛莫司汀-长春新碱（procarbazine, lomustine, vincristine, PCV）方案对认知功能的影响已在几项针对LGG和间变性少突胶质细胞瘤患者的关键III期临床试验中得到评估。在RTOG 9802试验中，对WHO 2级胶质瘤患者，放疗联合PCV化疗改善了无进展生存期。重要的是，在5年的随访期间，与单纯放疗相比，这种联合治疗策略并未导致MMSE评分出现统计学显著下降。同样，RTOG 9402试验评估了WHO 3级间变性少突胶质细胞瘤患者接受单纯放疗或放疗联合PCV治疗的结果，显示幸存者的MMSE评分在两组中最初均保持稳定，表明治疗结束后认知功能相对保留。相比之下，使用脑肿瘤生活质量问卷（B-QOL）评估的生活质量在两组中逐渐下降。认知恶化主要发生在肿瘤进展的患者或生命最后一年，表明疾病进展而非治疗本身可能是认知衰退的主要决定因素。
   2.2.4 贝伐珠单抗
   贝伐珠单抗（一种抗VEGF单克隆抗体）对认知功能的影响仍存在争议。一方面，由于其强大的抗水肿作用和减少糖皮质激素需求的能力（类固醇节约效应），贝伐珠单抗常能快速改善神经状态症状和总体HRQoL，这在III期AVAglio试验中有所报道。另一方面，在高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG）患者中进行的平行RTOG 0825试验中的客观神经心理学评估显示，与安慰剂组相比，接受贝伐珠单抗的个体更频繁地经历执行功能加速下降和处理速度降低。贝伐珠单抗组神经认知功能客观恶化的中位时间仅为1.22个月。这种快速下降主要涉及工作记忆、执行功能和处理速度。这些发现表明，长期抑制血管内皮生长因子（VEGF）可能对神经发生和健康脑组织稳态产生不利影响。然而，必须强调，在复发性胶质瘤或症状性放射性坏死的治疗中，控制血管源性水肿相关的临床获益往往超过潜在的神经毒性风险。在这种情况下，颅内压降低可能有助于认知状态的稳定或短暂改善。
   2.2.5 Vorasidenib
   Vorasidenib作为一种选择性突变IDH1/2酶抑制剂的引入，代表了LGG管理中的一种新型治疗策略，旨在改变疾病的自然病程，同时试图保留神经心理功能。III期INDIGO试验的结果表明，vorasidenib治疗显著延长了无进展生存期，并且从临床角度来看更重要的是，推迟了启动放疗或烷化剂化疗等更具毒性治疗的需求。尽管HRQoL的初步分析未显示治疗组与安慰剂组在认知功能上存在显著差异，但这些发现在长期内应谨慎解读。INDIGO试验目前的随访期相对于IDH突变型胶质瘤患者的预期生存期而言仍然较短。尽管现有数据令人放心，但仍需要更长时间的随访来评估IDH抑制剂的长期神经认知安全性。
   2.2.6 免疫治疗
   免疫治疗策略，包括免疫检查点抑制剂、治疗性疫苗、溶瘤病毒和过继细胞疗法，是胶质瘤治疗中一个活跃的研究领域。尽管临床前研究结果令人鼓舞，但迄今为止临床结果有限，部分原因是高度免疫抑制的肿瘤微环境和中枢神经系统的独特免疫特征。目前，关于免疫治疗对胶质瘤患者认知功能影响的证据仍然稀缺。尽管如此，改善的肿瘤控制和减少对皮质类固醇的依赖可能有助于保留神经认知功能。需要进一步的研究来阐明免疫治疗在胶质瘤幸存者长期认知结局中的作用。
   2.2.7 肿瘤治疗电场（Tumor Treating Fields, TTFields）
   近年来，GBM的标准治疗已扩展到包括肿瘤治疗电场（TTFields），这是一种使用低强度、中频交变电场（100-300 kHz）的非侵入性治疗方式。TTFields的作用机制是基于干扰微管极化和纺锤体形成，选择性破坏快速分裂的肿瘤细胞的有丝分裂，同时很大程度上保留非分裂神经元的完整性。TTFields疗法的一个吸引人的特点是其微创性和缺乏全身不良反应。这在复发疾病环境中尤为重要，因为患者通常已经接受了多种先前治疗，包括化疗、再次手术和/或再程放疗。EF-11和EF-14试验表明，TTFields疗法在GBM患者的认知功能方面总体上是安全的。EF-11研究比较了TTFields与医生选择的化疗在复发性疾病患者中的效果，显示由于避免了化疗相关毒性，患者报告的幸福感得到改善，尽管总生存期没有显著改善。EF-14试验评估了在新诊断的GBM中TTFields联合标准TMZ维持治疗的效果，同样显示与标准治疗相比，对认知功能没有有害影响。此外，接受TTFields的患者在情感功能和躯体功能等领域报告的生活质量与单独接受TMZ治疗的患者相当或略好。尽管有证据支持其临床疗效，但TTFields的可及性和实施在全球医疗保健系统中仍然参差不齐。
   2.3 其他因素
   2.3.1 皮质类固醇治疗
   地塞米松仍是治疗瘤周水肿和缓解颅内压升高相关症状的标准药物。虽然短期使用常通过减轻占位效应和解压健康脑结构而使认知功能明显改善，但长期暴露于皮质类固醇会带来相当大的医源性神经心理缺陷风险。糖皮质激素在中枢神经系统内的主要作用靶点是边缘系统，特别是海马。长期暴露于高剂量地塞米松与神经发生受损、海马网络结构改变以及记忆和学习过程紊乱有关。长期皮质类固醇治疗还可能对注意力和执行功能产生不利影响，导致胶质瘤患者认知障碍。在临床上，这可能表现为陈述性记忆的特定缺陷，可能被误解为肿瘤进展。皮质类固醇治疗也可能导致注意力和执行功能障碍以及情绪紊乱，包括焦虑、易怒、失眠和抑郁症状。这些效应可能进一步使神经心理学评估的解释复杂化。必须强调，在解释认知测试结果（如术前或放疗期间）时，应始终记录地塞米松的当前剂量，因为它可能显著影响患者的神经认知特征。
   2.3.2 癫痫与抗癫痫药物
   肿瘤相关性癫痫（tumor-related epilepsy, TRE）是中枢神经系统肿瘤常见且具有临床意义的后果。约60-90%的胶质瘤患者会发生癫痫发作，通常需要长期接受抗癫痫药物（antiseizure medications, ASMs）治疗。TRE在低级别胶质瘤和携带IDH突变的肿瘤中更为常见，凸显了肿瘤生物学对癫痫发生的重大贡献。最佳的治疗选择至关重要，因为老一代ASMs本身可能引起具有临床意义的神经毒性，可能掩盖患者的真实认知状态。加用ASMs可能加剧已有症状或诱发新的功能障碍。因此，高度个体化的抗癫痫管理与肿瘤治疗策略相结合，仍是神经肿瘤临床实践中的一项关键挑战。老一代ASMs具有较高的认知不良反应风险和具有临床意义的药物-药物相互作用风险，而新一代药物如左乙拉西坦、拉考沙胺和拉莫三嗪通常表现出更有利的认知特征和更好的耐受性。然而，在长期治疗期间应监测可能出现的行為不良反应。
3. 3.
   认知缺陷特征
   胶质瘤的认知障碍谱具有高度异质性，取决于肿瘤部位、生长动力学（根据WHO分级）和瘤周水肿带的范围。与界限清晰的病变不同，浸润性胶质瘤破坏分布广泛的白质网络，导致神经心理缺陷往往超出磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）可见病变的解剖边界。现有证据表明，GBM患者的认知功能障碍是多领域的，涉及记忆、执行功能、注意力、视觉空间能力和语言表现。肿瘤部位仍是认知功能障碍存在与否及严重程度的主要决定因素之一。多项研究表明，左侧半球胶质瘤更常与言语记忆、学习和语言功能缺陷相关，而右侧病变更常影响视觉空间能力和处理速度。额叶受累主要使患者容易出现执行功能缺陷，包括计划、决策和抑制控制受损。颞叶受累常导致记忆障碍和语言理解困难。比较颞叶胶质瘤患者的神经心理特征，研究发现左侧颞叶肿瘤与学习较慢、言语记忆较差以及语言、执行功能和注意力缺陷相关，而处理速度相对保留。相比之下，右侧颞叶胶质瘤主要表现为执行功能障碍、学习能力受损、言语记忆减退、处理速度减慢和精细运动表现下降。位于顶叶和枕叶的肿瘤可能损害空间定向、注意过程和皮质视觉信息处理。此外，皮质下白质浸润破坏了大规模神经元网络，导致处理速度和网络间连接广泛受损。研究表明，累及岛叶区域的胶质瘤使患者易患特定的认知功能障碍，尤其是命名性失语。另一个在产生认知缺陷方面具有战略意义的结构是胼胝体（corpus callosum, CC），它是整合两侧大脑半球的巨大白质连合。其受累导致半球间通信受损。研究者在GBM浸润胼胝体的患者中，使用扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）评估三个CC节段的各向异性分数，发现神经认知缺陷与微结构完整性降低密切相关。视觉和词汇记忆与胼胝体嘴部相关，执行功能和工作记忆与胼胝体体部相关，处理速度与胼胝体压部相关。现有证据表明，未经治疗的疾病由于不受控制的肿瘤生长和不断增加的占位效应，导致依赖于部位的认知缺陷快速进展。相比之下，实施最佳治疗——包括最大范围安全切除并保留功能区，随后通过放疗和化疗控制肿瘤增殖——可显著减缓认知恶化的轨迹。如果结合靶向神经康复，也可能实现部分功能的部分恢复。鉴于认知功能障碍对生活质量的直接影响，必须在治疗后保留神经心理功能的努力与更广泛切除和积极辅助治疗相关的生存获益之间仔细权衡。胶质瘤的认知后果不仅取决于肿瘤部位，还取决于肿瘤进展的速度，这影响了大脑功能重组的能力。这一概念在低级别胶质瘤（LGG）与高级别胶质瘤（HGG）的比较中得到了很好的说明。由于其生长缓慢，LGG允许逐渐的神经可塑适应和网络重组，这可以解释为什么尽管累及功能区，一些患者仍观察到相对保留的认知功能。相比之下，HGG的特点是生长迅速、进行性水肿和占位效应，限制了代偿机制，导致更早和更明显的认知障碍。在这种情况下，大规模脑网络的破坏可能导致执行功能、注意力和处理速度的快速恶化。认知储备可能进一步调节这些效应，延迟认知缺陷的临床表现，尽管结构性脑损伤仍在持续。研究者对72例胶质瘤患者进行神经心理评估，证明与健康对照组相比，术前所有检查领域的认知表现均显著降低，尤其是注意力（30%的患者）和工作记忆（20%的患者）。作者进一步表明，左侧半球GBM患者更容易出现神经认知功能受损。精确识别涉及神经认知功能（neurocognitive function, NCF）的左侧额顶叶网络，不仅可以优化神经外科规划，还可以纳入认知咨询和康复算法。现代神经肿瘤学正日益摆脱经典的刚性定位主义，转向基于连接组的模型，其中大脑被理解为功能互联节点的复杂网络。由于其浸润性生长模式，胶质瘤通过破坏战略性白质联络通路而破坏该网络。这有助于解释为什么患者经常出现相对于肿瘤解剖大小而言似乎不成比例的广泛性认知缺陷。
4. 4.
   诊断与监测
   胶质瘤患者认知功能的评估和纵向监测是当代神经肿瘤学的主要挑战之一。尽管广泛共识认为，全面、标准化的神经心理学成套测验仍然是客观检测执行功能或工作记忆等领域细微缺陷的最可靠工具，但常规临床实施仍受到若干实际和方法学障碍的限制。一个主要障碍是缺乏关于测试选择、诊断阈值和认知障碍定义的统一标准。研究者和临床医生经常应用不同的标准来识别和分级缺陷，这极大地限制了跨研究和机构间的比较。缺乏结合高灵敏度、低耗时和低患者负担的理想筛查工具进一步加剧了这一问题。另一个相关的异质性来源是随访评估时间表的不一致。测试间隔的差异使得难以捕捉从短暂术后效应到延迟性放疗相关衰退的认知变化轨迹。因此，优化治疗和康复途径的发展常常受阻。为了解决这些局限性，国际认知与癌症工作组（ICCTF）提出了神经肿瘤学研究的最低核心测验组合，基于那些对脑肿瘤患者常见缺陷具有高灵敏度的测试：霍普金斯言语学习测验修订版（HVLT-R）——言语学习和记忆；连线测试（Trail Making Test, TMT）A部分和B部分——精神运动速度、注意力和认知灵活性；控制词语联想测验（Controlled Oral Word Association Test, COWAT）——言语流畅性和执行控制。重复测试可能受到练习效应的影响，可能掩盖细微的认知衰退，即使使用了替代版本。胶质瘤患者常伴有疲劳、神经系统症状和治疗相关毒性。完整的神经心理评估可能需要2-3小时，在此期间，疲惫可能显著影响结果，使得难以区分真正的认知功能障碍与非特异性躯体负担。对于常规临床目的，大约30-40分钟的评估时间通常被认为是最佳的，平衡了可行性与足够的临床灵敏度。重要的是，认知恶化可能先于MRI上的放射学进展，并可作为复发的早期征兆。因此，及时筛查新出现的认知症状可能加速影像学诊断和更早识别疾病进展。现代神经肿瘤学越来越强调整体结局模型，其中无进展生存期与HRQoL一起解读。在胶质瘤患者中，认知、神经和精神症状经常重叠，客观的神经心理测试得分并不总是完全反映现实世界的功能。因此，正式的认知评估应常规辅以全球行为状态测量和患者报告的生活质量评估。全球临床评估最常用的工具仍然是行为量表，如卡氏行为状态评分（Karnofsky Performance Status, KPS）和东部肿瘤协作组/世界卫生组织行为状态评分（ECOG/WHO Performance Status）。这些工具可快速量化独立性和耐受强化肿瘤治疗的能力。低KPS评分（<70）已被证明是较短生存期的强独立预测因子，也与更严重的认知功能障碍相关。欧洲癌症研究与治疗组织（European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC）开发的问卷是肿瘤学中主观幸福感的金标准工具。在临床研究中，通常采用两步模型：EORTC QLQ-C30——评估躯体、情感、角色、认知和社会功能以及疲劳、疼痛、恶心和呕吐等症状的通用肿瘤模块；EORTC QLQ-BN20——评估癫痫发作、头痛、嗜睡、沟通困难、视觉缺陷和主观认知衰退等症状的脑肿瘤特异性模块。其他相关的生活质量工具包括：脑肿瘤功能评估量表（Functional Assessment of Cancer Therapy-Brain, FACT-Br）；MD安德森症状清单-脑肿瘤（MD Anderson Symptom Inventory-Brain Tumor, MDASI-BT）；以及EQ-5D，一种常用于临床和健康经济学研究的通用HRQoL工具。常用工具包括MMSE、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）、艾登布鲁克认知功能检查III（Addenbrooke’s Cognitive Examination III, ACE-III）、钟表绘画测验（Clock Drawing Test, CDT）、TMT、COWAT和HVLT-R。它们的主要认知领域、优势和局限性均有总结。在这些工具中，MoCA通常比MMSE更能检测出轻度认知障碍，而HVLT-R、TMT和COWAT仍是许多神经肿瘤学评估组合的核心组成部分。
5. 5.
   治疗策略
   胶质瘤患者认知功能的优化和保留通常依赖于双轨模型，将非药物神经心理干预与选定的药物神经保护和症状支持尝试相结合。
   5.1 神经心理康复
   当代胶质瘤认知康复一般基于两种互补的方法：恢复性和代偿性策略。恢复性干预旨在通过促进神经可塑性的结构化训练项目来改善受损的认知领域，而代偿性策略侧重于使用外部辅助和行为技术来适应持续性缺陷。康复策略的选择应个体化，并根据患者的认知特征、功能状态、治疗相关限制和个人目标进行指导。恢复性方法可能最适合轻中度缺陷且保留学习能力的患者，而代偿性策略通常用于持续性损伤的个体。成功不仅应通过神经心理测试表现的改善来评估，还应通过功能结局来评估，包括日常生活独立性、重返工作岗位、治疗依从性和健康相关生活质量。在可用方法中，目标管理训练（Goal Management Training, GMT）在解决执行功能障碍和改善日常功能方面显示出前景。
   5.2 支持性药物治疗
   在寻找减轻治疗相关神经毒性的策略中，几种常规用于神经退行性疾病的药物已被研究，特别是阿尔茨海默病。
   5.2.1 美金刚（Memantine）
   美金刚是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，是目前在放射相关神经保护背景下研究最深入的药物。关键的III期RTOG 0614试验表明，接受全脑放疗（whole-brain radiotherapy, WBRT）的脑转移瘤患者在放疗期间和之后接受美金刚治疗，记忆力下降显著减少，认知恶化时间延长。然而，美金刚在预防或减少包括胶质瘤在内的原发性脑肿瘤患者神经认知功能障碍中的作用仍不确定。正在进行的临床试验正在评估这一假设。这些试验包括评估接受全脑全脊髓照射（craniospinal irradiation, CSI）患者认知结局的多中心随机III期MEMENTO试验，以及儿童肿瘤学组在接受颅脑放疗的儿科患者中进行的III期ACCL 2031研究。重要的是，MEMCRT试点研究（n=30）已经提示美金刚在12周治疗后对处理速度、学习流畅性和减少疲劳有益。尽管美金刚用于胶质瘤的基本原理主要是神经保护和延迟放疗相关记忆衰退，但临床前研究表明，阻断谷氨酸能信号传导理论上可能通过减轻兴奋性毒性机制来减少肿瘤侵袭性。鉴于证据尚处于早期阶段且缺乏明确的临床数据，美金刚目前应被视为一种支持性而非疾病修饰性干预措施。
   5.2.2 多奈哌齐（Donepezil）
   多奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，也被研究作为脑肿瘤患者认知功能障碍的潜在支持性治疗药物。尽管证据基础不如美金刚一致，但一些研究报告了脑肿瘤患者注意力、图形运动速度和整体生活质量的改善，而其他研究未能证明显著的全局认知获益。
   5.2.3 精神兴奋剂
   精神兴奋剂如哌甲酯和莫达非尼已被探索作为癌症相关疲劳和认知功能障碍的潜在治疗药物。初步研究表明，可能改善注意力、处理速度、执行功能和生活质量，特别是在基线缺陷较明显的患者中。然而，目前的证据仍然有限，还不能推荐常规使用。
6. 6.
   局限性与未来方向
   当前关于胶质瘤患者认知障碍的证据应在几个重要局限性的背景下解读。现有研究在肿瘤分级、分子亚型、疾病分期、既往治疗暴露和随访持续时间方面存在高度异质性。不同研究使用的神经心理工具也存在相当大的差异，从简短的筛查工具到全面的认知测验组合，限制了结果的直接比较。此外，认知评估时间的差异使得难以区分短暂的治疗相关效应和进行性的长期衰退。尽管对认知保留的兴趣日益增长，但评估原发性胶质瘤患者神经保护和康复策略的前瞻性随机数据仍然有限。然而，一些有前景的发展可能会改善神经肿瘤学中认知功能障碍的评估和管理。越来越多的关注指向基于连接组的方法，这些方法整合扩散MRI、功能成像和网络水平的脑映射，以便在神经外科手术和放疗干预期间更好地保留关键认知网络。认知保护放疗的进一步进展可能允许对海马以外易受攻击的脑区域进行更个体化的保护。儿科患者是一个独特的群体，需要年龄特异性的认知评估和康复策略。持续的神经发育、教育功能、家庭参与和长期生存考虑可能显著影响认知缺陷的表现和康复目标。由于本综述侧重于成人胶质瘤患者，儿科人群不在其范围内，值得未来的专门研究。数字认知监测是另一个新兴领域。远程神经心理评估、基于智能手机的测试和可穿戴技术可能有助于更早地检测细微的认知变化和治疗相关毒性。将这些数据与影像学结果和分子生物标志物整合可进一步改善个体化患者监测。人工智能和机器学习模型也可以通过基于临床、放射学和治疗相关因素识别认知衰退高风险患者来支持个性化护理。这种方法有助于优化监测策略和引导早期支持性干预。从治疗角度来看，需要更多的随机临床试验来阐明神经保护剂（包括美金刚和多奈哌齐）的作用，以及结构化神经心理康复项目的有效性。未来的研究应包含标准化的认知和生活质量终点，以提高不同研究之间的可比性。最终，当代胶质瘤护理有望采用日益多学科的生存模型，涉及神经肿瘤学家、放射肿瘤学家、神经外科医生、神经心理学家、精神科医生、康复专家和姑息治疗团队。在这个不断发展的范式中，成功的治疗将不仅由延长的生存期来定义，还包括认知功能、独立性和生活质量的保留。
7. 7.
   结论
   胶质瘤患者的认知缺陷是多因素起源的。其发病机制不仅限于直接的肿瘤浸润和占位效应，还受到包括放疗和化疗在内的综合治疗医源性后果的实质性影响，以及皮质类固醇和抗癫痫药物等支持性药物治疗的影响。当代神经肿瘤学越来越认识到胶质瘤是影响大规模神经网络而不仅仅是局灶性病变的疾病，强调了保留脑结构和功能连接的重要性。标准化认知评估仍是临床常规实践中一个重要的未满足需求。早期识别和纵向监测认知缺陷有助于及时的支持性干预和改善以患者为中心的护理。现有证据表明，在制定治疗方案时，应将认知保留与传统肿瘤学结局一并考虑。手术技术、放疗和支持性干预的进步提供了在保持肿瘤疗效的同时减轻治疗相关认知衰退的机会。最后，神经心理康复应被视为多学科胶质瘤护理的重要组成部分。优化认知功能可能有助于改善生活质量、提高独立性并更好地依从复杂的治疗路径。