循环脑源性神经营养因子(BDNF)与慢性疼痛中多模式阿片类镇痛：血浆BDNF作为疼痛强度及神经病理性疼痛的指标

《Fibers》：Circulating Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and Multimodal Opioid-Based Analgesia in Chronic Pain: Plasma BDNF as an Indicator of Pain Intensity and Neuropathic Pain

　　

背景：脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)在伤害性感受和慢性及神经病理性疼痛机制中起关键作用。此前尚无关于接受多模式镇痛患者循环中BDNF评估的报道。研究人员假设阿片类多模式镇痛会引起BDNF值变化，且BDNF与神经病理性疼痛的疼痛强度相关。方法：纳入符合腰痛(low back pain, LBP)标准并接受多模式阿片类治疗的成年患者；对照组为未接受任何药物治疗的LBP患者。采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)测定血浆BDNF。本研究在ClinicalTrials.gov注册(NCT 04227223)。结果：多模式阿片类镇痛组BDNF值显著高于单药治疗组(3.6 ng/mL vs. 2.7 ng/mL, p = 0.01)；与未用药组比较无统计学差异(3.6 ng/mL vs. 5.0 ng/mL, p = 0.75)。轻度疼痛组中位BDNF值最低，重度与中度疼痛组间(p = 0.006)及与轻度疼痛组间(p = 0.0001)差异显著。神经病理性疼痛组BDNF显著高于非神经病理性疼痛组(p = 0.0005)。神经病理性疼痛组分中BDNF与数字评价量表(numerical rating score, NRS)疼痛评分呈显著相关(rho = 0.6, p = 0.001)。结论：多模式阿片类镇痛比阿片类单药治疗更少降低血浆BDNF浓度，这为限制阿片诱导的不良反应提供了可能。BDNF影响疼痛强度并可预测多模式阿片类镇痛中的神经病理性疼痛。

论文解读：循环脑源性神经营养因子(BDNF)与慢性疼痛中多模式阿片类镇痛——血浆BDNF作为疼痛强度及神经病理性疼痛的指标

一、研究背景与立题依据

脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)属于神经营养因子家族，主要通过TrkB受体(酪氨酸激酶受体B，tyrosine kinase receptor B)发挥作用，参与中枢与外周痛觉传递、突触可塑性及神经发生。实验研究表明，慢性及神经病理性疼痛状态下神经组织内BDNF表达上调，且BDNF可穿越血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)，使血浆BDNF成为反映神经元状态的潜在外周标志物。然而，不同镇痛治疗方案——特别是阿片类药物单用与多模式阿片类镇痛(multimodal opioid-based analgesia，即阿片类联合非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚或辅助用药如普瑞巴林、激素等)——对循环BDNF的影响尚未见报道。长期阿片暴露可降低神经元BDNF表达并伴神经退行性改变，而多模式镇痛旨在减少阿片用量及其副作用。此外，BDNF是否可作为神经病理性疼痛组分的预测指标亦不明确。为此，研究人员以慢性腰痛(chronic low back pain, CLBP)患者为对象，探讨多模式阿片类镇痛下血浆BDNF的变化及其与疼痛强度、神经病理性疼痛的关系。该文发表于《Biomedicines》。

二、主要关键技术方法概述

研究人员开展了一项单中心横断面观察性研究的二次分析，经波兰比亚韦斯托克医科大学伦理委员会批准(注册号NCT 04227223)。研究对象为符合慢性腰痛诊断标准者：(1)多模式阿片类镇痛组——规律服用阿片类药物并联合WHO镇痛阶梯第一步或第二步非阿片类药及/或辅助用药；(2)阿片类单药治疗组；(3)未接受任何药物治疗的腰痛对照组。排除认知障碍、肾功能不全、代谢病、癌痛及抗氧化补充者。采集晨间空腹静脉血，EDTA抗凝，离心后?80 ℃保存，采用高灵敏度人BDNF ELISA(Immunodiagnostik)检测血浆BDNF(单位ng/mL)。疼痛强度用数字评价量表(Numerical Rating Scale, NRS；0–10分)评估，按WHO分为轻度(1–3)、中度(4–6)、重度(7–10)；神经病理性疼痛用Douleur Neuropathique 4问卷(DN4；≥4分判为神经病理性疼痛)。吗啡毫克当量(morphine milligram equivalents, MME)换算阿片剂量。统计采用Shapiro–Wilk检验、Kruskal–Wallis检验、Mann–Whitney U检验、Spearman秩相关、ROC曲线分析及多重线性回归，p＜0.05为差异有统计学意义。

三、研究结果

(1) 血浆BDNF在不同镇痛模式及对照组间的差异

多模式阿片类镇痛组中位血浆BDNF为3.6 ng/mL，显著高于阿片类单药组(2.7 ng/mL, p = 0.01)，与未用药对照组(5.0 ng/mL, p = 0.75)无显著差异；典型联合方案与辅助联合方案间BDNF无差异(p = 0.53)。提示多模式镇痛较单药更少降低循环BDNF。男女间BDNF无显著差异(p = 0.51)。

(2) BDNF与疼痛强度(NRS分级)的关系

轻度疼痛组中位BDNF最低，随疼痛程度加重BDNF升高；重度vs.中度(p = 0.006)、重度及中度vs.轻度(p = 0.0001)差异均有统计学意义。但ROC分析显示血浆BDNF不能有效预测总体疼痛强度(AUC未达显著)。

(3) BDNF与神经病理性疼痛的关系

神经病理性疼痛亚组中位BDNF显著高于非神经病理性疼痛亚组(p = 0.0005)。在具神经病理性疼痛组分的患者中，血浆BDNF与NRS评分呈显著正相关(Spearman rho = 0.6, p = 0.001)。ROC分析示血浆BDNF＞3.604 ng/mL预测神经病理性疼痛的AUC为0.73(95%CI 0.62–0.85, p = 0.0001)，敏感度74%，特异度72%。

(4) 多重线性回归分析

以NRS为因变量、BDNF为自变量，校正性别、镇痛模式(典型/辅助)及神经病理性疼痛组分后，BDNF升高伴随NRS增加，且在典型联合方案中BDNF对NRS影响大于辅助联合方案；男女组别中均可见此关联。

四、讨论与结论总结

研究人员指出，本研究首次在慢性腰痛患者中比较不同药物镇痛模式下的血浆BDNF水平。多模式阿片类镇痛较阿片单药更少降低血浆BDNF，接近未用药对照水平，提示联合用药可能减轻阿片诱导的BDNF下调及相关神经可塑性负面影响，为限制阿片所致神经凋亡(neuroapoptosis)及神经退变提供潜在依据。BDNF随疼痛强度升高而增加，且在神经病理性疼痛组分中显著升高并与NRS强相关，血浆BDNF＞3.604 ng/mL可中等程度预测神经病理性疼痛的存在。

局限性包括为已有数据库二次分析、样本量偏小、多模式方案异质性高及未能评估长期动态变化等，需更大样本独立验证。

结论(Conclusons)： 多模式阿片类镇痛较阿片类单药治疗更少降低血浆BDNF浓度，这为限制阿片诱导的不良神经效应提供了机会。BDNF浓度影响疼痛强度及神经病理性疼痛组分；尽管使用先进镇痛模式，重度疼痛及神经病理性疼痛患者血浆BDNF仍维持较高水平，证实BDNF在慢性疼痛发病机制中的作用。血浆BDNF可预测慢性疼痛中神经病理性疼痛组分的存在。