《Fibers》：From Prediction to Monitoring: Toward a Translational Framework of Biomarkers in Spinal Cord Stimulation
脊髓刺激（SCS）是慢性疼痛的既有治疗方法，但治疗应答仍存在高度变异性，且患者筛选在很大程度上仍依赖经验判断。因此，识别具有预测和监测治疗应答潜力的生物标志物，对于推动精准神经调控具有关键意义。本研究对当前有关SCS生物标志物的证据进行了结构化叙述性综合，重点关注其预测与监测作用及其转化潜力。现有研究从电生理、神经影像、自主神经以及分子层面进行分析，并在概念上归类为预测性生物标志物——反映与治疗易感性相关的基线生物学状态——以及监测性生物标志物——捕捉刺激后生理与分子适应性变化。在预测性方法中，术中脑电图（EEG）和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）显示出有前景但仍属探索性的判别性能。然而，EEG结果来源于术中环境，限制了其在植入前患者筛选中的适用性。相比之下，监测性生物标志物——包括心率变异性、代谢影像和免疫学参数——可为治疗诱导变化提供客观测量，但目前尚不支持其预测用途。分子和基因组生物标志物尽管可提供机制层面的信息，但仍处于探索阶段，缺乏经验证的临床效用。该领域的核心局限在于生物标志物研究的碎片化，大多数研究均孤立评估单一模态。为弥补这一缺口，研究人员提出了一个转化框架，通过包含基线分层与纵向应答评估的两阶段模型，将预测性与监测性生物标志物加以整合。尽管SCS中的生物标志物研究正在快速发展，但其临床应用仍然有限。多模态、经验证的生物标志物策略的开发，或可支持更优的患者筛选和更客观的疗效评估，从而推动向基于机制的神经调控转变。
1. Introduction
慢性疼痛是全球性的重大健康负担，约影响20%的成年人口，并显著损害生活质量、功能能力及社会经济结局。由于其病因学具有多因素特征，涵盖生物、心理和社会多个维度，单纯依赖主观评估工具的临床效用有限，也使治疗决策更加复杂。在此背景下，脊髓刺激（SCS）已成为难治性慢性疼痛的重要治疗手段，尤其适用于持续性脊柱疼痛综合征2型（PSPS-T2）、复杂性区域疼痛综合征（CRPS）及痛性糖尿病性神经病变等疾病，并在特定患者中显示出对疼痛强度、功能障碍和生活质量的持续改善作用。
然而，尽管SCS在群体层面已证实具有疗效，个体治疗应答仍存在显著异质性，相当比例患者无法获得具有临床意义的获益。当前患者筛选主要依赖临床评估及试刺激，这些方法本质上具有主观性且资源消耗较大。因此，识别能够客观预测治疗应答、监测治疗效应并揭示神经调控机制的生物标志物，构成该领域尚未满足的关键需求。
近年来，疼痛医学中生物标志物的开发受到越来越多关注。相关技术路径涵盖功能磁共振成像（fMRI）、正电子发射断层显像（PET）等神经影像学方法，脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）等电生理指标，心率变异性（HRV）等生理标志，以及细胞因子谱、蛋白质组学和基因表达分析等分子方法。不同标志物维度从各自角度反映疼痛的神经生物学基础及其在SCS作用下的调制过程。现有研究提示，疼痛矩阵关键区域的功能连接，尤其前扣带回皮层及默认模式网络相关连接，可能与神经调控治疗反应差异相关；特定胆碱能并非本文论述重点，文中更强调θ波和α波频段的皮层振荡模式可能反映疼痛状态并潜在预测治疗结局；与此同时，分子研究发现SCS后炎性介质、免疫细胞群及基因表达谱可发生变化，提示神经调控的效应可能超越局部脊髓机制，延伸至全身神经免疫层面。
尽管取得上述进展，现有证据仍表现出明显碎片化和异质性。多数研究样本量较小，缺乏外部验证，方法学差异显著；此外，预测性生物标志物、监测性生物标志物与机制性生物标志物之间的界限在现有文献中并不清晰，限制了研究成果向临床实践的转化。因此，本文旨在对SCS相关生物标志物进行系统性的批判性综述，重点区分预测性、监测性和机制性标志物，并识别当前研究空白，以促进精准医学在神经调控中的发展。
2. Materials and Methods
本研究被设计为采用系统检索策略的结构化叙述性综述。研究目的并非实施正式系统综述或Meta分析，而是在系统搜索基础上聚焦关键证据，并构建转化框架。
2.1. Search Strategy
研究人员在PubMed中进行了结构化检索，检索式围绕“spinal cord stimulation”或“SCS”与“biomarker”“EEG”“fMRI”“PET”“HRV”“cytokines”“proteomics”“genomics”“transcriptomics”等术语，以及“prediction”“response”“outcome”“monitoring”等词汇组合展开。检索限定为人群研究、英文发表及报告原始数据的文章。虽然未设置严格时间限制，但优先纳入反映当前SCS技术和生物标志物方法学的当代研究。
2.2. Eligibility Criteria
纳入研究需满足以下条件：对象为接受SCS治疗的慢性疼痛患者；评估至少一种可测量的生理、影像或分子生物标志物；并报告该标志物与治疗应答、临床结局或SCS生物学效应之间的关联。排除标准包括：不含客观生物标志物的研究、缺乏临床相关性的技术或工程学研究、综述与社论、病例报告，以及未特异讨论SCS的研究。
2.3. Study Selection
文献筛选采用两步法：首先进行标题和摘要筛查，随后对可能符合条件的全文进行评估。筛选通过共识式评价完成，并采取务实策略，优先考虑具有明确临床或转化相关性的研究。考虑到领域异质性及许多生物标志物研究的探索性质，作者更强调方法学清晰度及临床结局的意义，而非严格的方法同质性。最终共纳入11项研究用于定性综合。
2.4. Data Extraction
纳入研究的数据被系统提取并整理为结构化证据表，内容包括研究设计、研究人群特征与样本量、生物标志物类型、具体参数、测量时点、临床结局、关键定量结果以及研究局限。该结构化整理方式使不同研究设计和不同生物标志物模态之间的比较成为可能。
2.5. Biomarker Classification
为便于解释，作者依据临床角色将生物标志物分为三类：预测性生物标志物，即在植入前或植入过程中测量并与后续治疗应答相关的指标；监测性生物标志物，即反映SCS期间或之后动态变化的指标；机制性生物标志物，即用于揭示生物学过程但尚未显示直接临床预测效用的指标。对于兼具生物学解释与潜在临床应用意义的标志物，则根据语境纳入预测或监测部分讨论。
2.6. Evidence Appraisal
鉴于研究设计异质性较高且缺乏标准化方法学，本文未进行正式Meta分析，而采用定性批判性评价。评价维度包括样本量、研究设计、是否存在AUC等定量预测指标以及是否进行外部验证，并据此对证据层级与临床可实施性进行判断。
3. Predictive Biomarkers
预测性生物标志物的核心目标在于通过电生理和基线神经影像工具优化患者筛选。现有证据显示，具备一定预测能力的研究仍仅限于少数方法，其余标志物领域多处于探索阶段，尚无经验证的预测性能。
3.1. Electrophysiological Biomarkers
电生理方法，尤其术中脑电图（EEG），已被用于探索与SCS应答相关的神经生理特征。一项探索性研究应用机器学习模型分析术中EEG信号，发现其可区分3个月时应答者与非应答者；应答定义为数字评分量表（NRS）下降≥50%，模型准确率达88.2%，曲线下面积（AUC）为0.879。然而，该结果来自小样本探索性队列，且缺乏独立外部验证，因此泛化能力有限。作者特别指出，在高维电生理特征与有限样本量并存的情况下，模型存在过拟合风险，性能估计可能偏乐观。此外，由于数据采集于术中，这类指标在植入前筛选中的直接适用性受限。
除预测建模外，术中EEG特征还与临床结局存在关联。例如，θ峰频率及刺激诱导的α活动调制，被认为是神经调控期间皮层动力学的重要标志；额区和躯体感觉区α/θ峰功率比与Oswestry功能障碍指数（ODI）改善相关，但此类结论同样基于极小样本，应视为有待验证的探索性观察。脑磁图（MEG）研究则显示，基于θ功率和α功率比的振荡活动模型，可在一定程度上区分慢性疼痛患者、接受SCS治疗患者和健康对照，但其更多反映疼痛状态分类，而非SCS疗效预测，因此更适合归入机制性或探索性标志物。
3.2. Neuroimaging Biomarkers
静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）为理解SCS疗效相关的脑网络机制提供了重要线索。与关注孤立脑区活动不同，这一方向更强调参与疼痛加工与调制的大尺度脑网络功能连接变化。一项前瞻性队列研究发现，中前扣带回皮层（mid-ACC）与默认模式网络后部区域，即楔前叶/后扣带回皮层之间的基线功能连接，可区分应答者和非应答者。应答者在该回路中的基线连接较低，而非应答者连接较高，提示连接强度与治疗应答呈负相关；单队列分析中，其判别性能表现为AUC 0.814、敏感度71%、特异度87%。
更广泛而言，现有证据提示，SCS治疗应答可能受大尺度脑网络功能组织状态影响。前扣带回皮层、默认模式网络以及显著性网络之间的相互作用，被反复认为与疼痛调控相关。这些网络参与整合疼痛的感觉、认知和情感维度，其失调在慢性疼痛状态中持续被观察到。在这一理论框架下，SCS的治疗作用不仅源于脊髓层面的调控，也可能通过改变躯体感觉区域与高阶注意、情绪和自我参照加工网络之间的连接实现。由此可推测，具有更完整或更具可塑性连接模式的患者，可能对神经调控更敏感，但这一假设仍需进一步验证。
3.3. Other Biomarker Domains
在纳入研究中，其他标志物模态如分子和基因组学方法并未显示出已验证的预测能力。血清蛋白质组学分析揭示，不同患者表型在炎症、免疫及凝血通路相关蛋白表达上存在基线差异，但这些发现尚未形成可重复的预测模型或可用于临床的性能指标，更适合解释为基础疾病生物学特征。类似地，基因组和转录组研究观察到与神经炎症相关基因表达的改变。诸如前脑啡肽原（PENK）等标志物的变化，更多与植入后临床演变相关，反映治疗后的生物学响应，而非基线预测能力，因此更应归类为监测性或机制性标志物。
4. Monitoring Biomarkers
SCS疗效监测主要依赖于装置激活后生理、代谢及免疫变化的评估。与预测性标志物不同，这些指标反映的是神经调控后的动态适应过程，而非治疗前的易感性状态。
4.1. Autonomic Biomarkers
心率变异性（HRV）是SCS自主神经反应的重要生理指标。研究显示，SCS激活后，心搏间期（IBI）和高频（HF）振荡增加，提示自主神经平衡向副交感占优势方向转移。此类变化可通过可穿戴设备检测，且与标准心电图测量具有较高一致性，说明其在动态、院外监测中的可行性较高。不过，现有结果主要基于短期测量，其纵向监测价值尚待确立。
4.2. Neuroimaging Biomarkers
功能与代谢性神经影像技术被用于表征SCS诱导的脑活动变化。
18F-FDG PET显示，SCS后丘脑、初级躯体感觉皮层和岛叶等疼痛矩阵关键区域的代谢活性下降，这与中枢疼痛加工受到调制的机制相一致。不过，这些结果主要体现机制层面意义，距离可操作的临床监测工具仍有距离。值得注意的是，这种代谢效应具有频率依赖性：在40 Hz和4 kHz刺激下代谢降低较明显，而在10 kHz刺激下，代谢变化一致性较差，更多表现为与临床结局相关，而非统一下降。
4.3. Immunological and Molecular Biomarkers
SCS与全身免疫和炎症谱的可测量变化相关。研究报道，刺激后促炎细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12和IFN-γ下降，同时TH17和NKT细胞等免疫细胞群也发生变化。抗炎细胞因子IL-10的调节则似乎依赖刺激范式：在爆发式SCS中IL-10升高并与睡眠质量改善相关，而在10 kHz高频刺激下则可见其下降。
在分子层面，蛋白质组学研究提示，SCS可能使基线炎症特征部分“正常化”；基因组研究显示与神经炎症相关通路发生改变，但尚无一致且经验证的预测特征。另有基因表达研究发现，外周血单个核细胞中PENK mRNA水平升高，并与植入后纵向随访中的疼痛强度变化相关。总体而言，此类结果目前仍属探索性发现，需要进一步验证。
5. Translational Integration
尽管电生理、神经影像、自主神经和分子层面的证据不断增加，SCS生物标志物研究向临床实践的转化仍然有限。当前的关键挑战不在于是否能够发现候选标志物，而在于如何将其整合为可支持患者筛选、指导治疗优化并实现客观疗效监测的临床可操作框架。
现有文献可清晰区分两类核心角色：预测性生物标志物反映与治疗易感性相关的基线神经生物学状态；监测性生物标志物则捕捉刺激后的生理与分子适应。术中EEG和静息态功能连接等方法在患者分层方面展现出潜力，但证据仍限于小样本探索性研究，且术中标志物无法满足植入前分层的临床需求。相反，自主神经、代谢及免疫学标志物能较好反映治疗诱导变化，但尚未显示一致的预测效用。
这些观察与将慢性疼痛视为大尺度脑网络障碍的现代模型相一致。在这一框架下，基线标志物可被理解为神经系统对调控易感性的指标，而动态标志物则反映神经调控在中枢、外周、自主神经和神经免疫通路中的生物学响应。与此同时，机制性标志物还可能有助于刻画不同慢性疼痛表型，例如以神经炎症、中央敏化或异常连接为主导的病理生理状态，从而为基于机制的患者分层和靶向神经调控策略开发提供支持。
针对当前单模态、碎片化研究模式，作者提出一个多模态生物标志物转化框架：在植入前阶段利用基线标志物进行患者分层，在植入后阶段利用动态标志物对治疗反应进行持续监测和表征。该两阶段模型符合生物标志物开发中“基线风险评估+纵向疗效评价”的原则，但目前仍属于概念模型，尚需前瞻性验证。作者进一步指出，要实现真正的临床转化，不仅需要证明分析有效性、临床有效性和临床实用性，还需考虑可重复性、成本效益、监管要求及其纳入常规神经调控流程的可行性。
6. Current Limitations
当前证据的主要局限包括小样本、单中心研究占主导，统计效能和外推性均受限制；患者群体、疼痛病因、刺激范式及结局定义之间存在显著异质性，导致研究间比较困难，也妨碍统一阈值或临床截点的建立。不同SCS模式，如强直式、爆发式、高频及闭环刺激，可能激活不同神经网络和生理机制，使标志物响应呈现范式特异性，进一步限制普适模型的建立。
此外，电生理信号采集与处理、影像协议及分子分析流程的差异削弱了结果可重复性；对于组学标志物，样本前处理、检测重复性、平台间差异、归一化策略和生物信息学流程均可能带来额外变异。多数研究仍局限于单一模态分析，未能整合电生理、影像和分子数据，限制了对SCS应答多维本质的把握。再者，现有研究多聚焦短期结局，缺乏长期纵向随访，因此标志物信号的时间稳定性及其与远期临床结局之间的关系尚未得到充分阐明。最后，尽管已有研究报道标志物与临床结局的关联，但外部验证和前瞻性、标志物驱动的临床试验仍然缺乏。
7. Future Directions
未来研究应致力于构建整合电生理、神经影像和分子数据的多模态生物标志物模型，以提高患者分层精度并更好刻画应答表型。文中提出了一个可检验示例：将基线rs-fMRI连接模式与术中EEG反应结合，以评估其是否优于任一单模态对SCS结局的预测价值。此类研究需采用预定义应答标准及外部验证，以确认多模态整合能否提供增量预测效能。
高级分析方法，包括机器学习和数据融合策略，也被认为是重要方向，但其实现依赖更大样本量、标准化采集协议和多中心协作。另一个关键方向是开展由生物标志物驱动的临床试验，使患者筛选、治疗分配或刺激参数优化建立在客观生物学指标之上。
闭环神经调控系统的兴起则为将生物标志物直接嵌入治疗控制提供了新机会。诱发复合动作电位（ECAPs）可实时反映背柱激活状态，从而支持刺激参数的自适应调节。作者强调，ECAPs不同于传统预测性标志物，其不反映基线易感性，而是提供刺激过程中神经激活的实时生理反馈，因此应归类为监测性标志物的一个亚型，而非独立第四类。其潜在价值在于支持持续的治疗优化与个体化响应式神经调控，但其广泛适用性仍需独立验证。最后，建立SCS生物标志物获取、分析和验证的标准化流程与报告规范，将是提升可重复性、促进数据共享并加快临床转化的基础。
8. Conclusions
总体而言，SCS生物标志物研究已在电生理、神经影像及分子层面取得重要进展，并加深了对神经调控机制的认识。然而，这些发现向临床实践的转化仍然受限。现阶段，电生理和神经影像标志物在患者分层方面最具前景，而自主神经、代谢和免疫学标志物更适合反映治疗诱导变化。未来若能通过标准化方法学、多中心验证、多模态整合及标志物驱动试验推进证据升级，并结合ECAPs等装置衍生信号，SCS有望从经验性决策走向基于机制的个体化神经调控。
