综述：3D生物打印领域的新兴范式：针对生物医学应用的体积成型、嵌入式制造及多材料打印技术的系统综述

《Bioprinting》：Emerging Paradigms in 3D Bioprinting: A Critical Review of Volumetric, Embedded, and Multi-Material Fabrication for Biomedical Applications

　　阿伊达·阿夫沙尔（Ayda Afshar）| 苏玛雅·格里拉（Soumaya Grira）| 阿卜杜勒-哈米德·I·穆拉德（Abdel Hamid I. Mourad）
伦敦大学学院机械工程系，英国伦敦WC1E 7JE

**摘要**
三维（3D）打印通过实现生物医学、制药和工业领域中复杂、特定应用结构的制造，推动了增材制造技术的发展。然而，传统的逐层沉积方法存在固有的局限性，包括生产速度慢、材料限制以及结构不一致性。本文批判性地评估了先进的3D生物打印/生物制造技术中的最新创新进展，即体积增材制造（VAM）、悬浮水凝胶的自由形可逆嵌入（FRESH）和嵌入式多材料挤出生物打印（EMMB），这些技术引入了新的制造策略以克服这些限制。从工作原理、材料兼容性、分辨率、结构保真度以及适用于组织工程、药物输送和再生医学的角度对相关技术进行了探讨。文章还讨论了当前面临的挑战，包括生物墨水的优化、多材料系统中的界面控制以及在不牺牲功能性的前提下实现可扩展性。未来的发展方向包括混合制造的整合、利用人工智能（AI）进行实时工艺优化，以及针对医疗微设备和微机电系统（MEMS）的微尺度制造策略。通过提供传统和新兴3D打印技术的比较概述，本文为下一代高精度、多功能生物制造平台的发展指明了方向，这些平台能够支持个性化治疗解决方案和跨多个领域的复杂原型设计。

**引言**
增材制造（AM）涵盖了一系列通过从数字模型逐层堆叠材料来构建物体的过程，使用多种材料和技术（1）。作为AM的一个专门子集，三维（3D）打印旨在根据3D模型数据，通过连续沉积金属、陶瓷、复合材料和聚合物等材料来制造复杂的结构和几何形状（2, 3）。3D打印最初由查尔斯·赫斯（Charles Huss）于1986年提出（4, 5），随着立体光刻（SLA）的发展而发展起来，随后又出现了熔融沉积建模（FDM）和喷墨生物打印等方法（6, 7, 8）。这些技术在工程（6）、航空航天（7）和医疗保健（2）等多个行业中发挥了重要作用，使得从CT扫描的组织模型中生产轻质、复杂的结构成为可能（8）。随着3D打印技术的快速发展（9），出现了新的方法来克服关键限制，如打印速度慢、材料效率低、分辨率差、材料兼容性有限以及制造复杂或多材料结构的挑战。这些发展对于推动3D打印的边界、实现更实用和可扩展的应用至关重要，包括制造复杂的组织结构、高级原型和大规模生产。

在生物医学和生物技术领域，诸如体积增材制造（VAM）（10, 11, 12）、悬浮水凝胶的自由形可逆嵌入（FRESH）（13）和嵌入式多材料挤出生物打印（EMMB）（14, 15）等新兴的AM方法因能够解决传统3D打印的关键问题而受到特别关注。具体来说，这些技术克服了支撑结构的需求、材料限制和分辨率不足的问题，同时实现了复杂、功能性强的多材料生物结构的制造。选择这三种技术的原因在于它们的互补能力：VAM能够快速、无层地制造体积结构；FRESH允许在支撑基质中高保真地打印软生物材料；EMMB则便于在单一结构中精确集成多种材料。它们共同代表了显著扩展生物打印设计空间和功能潜力的不同但相互融合的策略。因此，这些方法越来越被认为是推动下一代生物制造技术发展的关键驱动力。

**图1**展示了研究的AM主题的词云图，其中较大的气泡对应于对该主题进行的研究数量较多，气泡之间的连接表明不同研究领域之间的相关性。AM下的气泡最大，其次是3D打印和VAM，说明研究努力正越来越多地集中在改进和多样化3D打印技术上。值得注意的是，VAM及相关主题（如体积和断层扫描）在可视化中占主导地位，表明人们对比传统逐层沉积方法更广泛应用的下一代打印方法越来越感兴趣。此外，相互关联的主题（如生物打印和组织工程）突显了其应用范围从工业制造扩展到生物医学领域的趋势。

**图2**进一步展示了该领域出版物的快速增长，尤其是在近年来呈指数级增长。特别是VAM在2024年达到了205篇论文的记录高点，凸显了其在3D打印研究中的重要性。同样，FRESH在2022年和2023年分别发表了13篇和9篇论文，反映了自Hilton等人（16）于2015年引入以来的稳步进展。这些技术的出现和持续发展表明该领域正朝着更先进、特定应用的解决方案发展。Poellmann（17）在2014年引入的多材料喷射打印技术为EMMB和生物制造的发展铺平了道路。Rocca等人（14）在2018年进一步改进了这项技术，证明了其向EMMB的进展。尽管有这种上升趋势，全球出版物数量仍然相对有限，表明需要更多的投资和关注。随着兴趣和进步的增加，预计出版物和研究发展的数量将会增加，从而扩大其应用范围。

**3D打印的影响**
预计3D打印的影响将在生物医学领域的多个行业中扩展。随着技术的不断进步，其增长速度预计将加快，促进下一代创新的发展。对现有文献的批判性回顾显示，虽然大量研究探讨了传统和新兴3D打印技术的原理、应用和局限性，但关于先进3D生物打印的文献仍然分散，大多数研究仅关注VAM、FRESH或多材料打印等个别技术。缺乏将它们的基本机制、材料限制和生物医学性能联系起来的综合分析。特别是，缺乏识别克服当前不足所需关键属性的同行评审研究（表1），这使得使用现有方法实现复杂的生物医学应用仍然具有挑战性。本文通过提供这些新兴范式的比较评估，概述了它们在推动下一代生物制造技术发展中的集体作用。

**本文评估了从依赖工具路径的逐层沉积向同时进行体积和嵌入式生物制造的转变，以满足对功能性器官模型、个性化植入物和其他生物医学应用的迫切需求。我们批判性地评估了传统3D打印的热机械限制和吞吐量瓶颈，同时研究了VAM、FRESH和EMMB实现结构各向同性和高细胞存活率的光学和流变机制。研究指出了在血管化、纳米-微尺度制造和AI集成反馈回路方面的具体研究空白，为再生医学中的自主生物制造提供了技术路线图。通过分析聚合动力学、材料生物相容性和剪切应力缓解之间的相互作用，本文定义了实现功能集成、患者特定组织所需的参数。这种分析的系统结构如图3所示。**

**传统逐层沉积技术概述**
本小节介绍了成熟的层状制造方法，重点介绍了支持这些过程的基本原理、方法和技术。传统的3D打印技术（如SLA、数字光处理（DLP）、选择性激光烧结（SLS）和FDM），以及3D生物打印方法（包括激光辅助生物打印（LAB）、挤出生物打印和喷墨生物打印（图4）都基于相同的基本原理运作。

**区分新兴3D技术与传统方法**
3D打印技术的最新进展带来了克服传统层状沉积制造限制的方法。特别是VAM、FRESH和EMMB（图5）引入了新的方法，提高了打印速度、结构复杂性和材料兼容性。这些新兴技术能够制造出具有更高分辨率、可扩展性和材料多样性的复杂生物结构。

**新兴3D打印技术在生物医学领域的变革性应用**
上述新兴3D打印技术的探索对工业界和学术界产生了深远影响，为创新开辟了新的可能性。这些先进技术在各个领域具有巨大的潜力，可以开发出具有精确几何形状的复杂组件。正如前文所述，这些尖端3D打印技术在克服传统方法限制方面取得了显著进展。

**下一代生物医学3D打印技术的挑战**
尽管新兴3D打印技术相比传统方法取得了显著进步，但文献显示仍存在一些持续存在的限制。这些挑战包括材料优化、打印分辨率和经济可持续性，需要在本文中加以解决（见图13）。除了这些技术限制外，新兴3D打印在临床转化方面也面临挑战。

**3D打印在生物医学工程中的未来方向**
对文献的批判性分析表明，尽管新兴3D打印技术取得了显著进展，但仍存在一些反复出现的限制，阻碍了其全面临床应用。这些挑战涉及生物墨水配方、打印保真度、可扩展性、生物功能性和工艺效率，强调了进一步创新的需求。最紧迫的挑战之一是能够提供生物相容性和机械性能的生物墨水选择有限。

**未来展望**
未来的研究应重点解决VAM、FRESH和EMMB技术中的已知限制，特别是提高基于FRESH的组织结构的可扩展性，增强EMMB中的多材料协调性，并扩大VAM中的材料多样性和精度。在这方面，从依赖工具路径的挤出向连续体积合成的转变（如VAM所示）不仅提高了吞吐量，也代表了根本性的转变。

**结论**
先进的3D打印技术正在通过实现几秒钟内的快速、同时打印体积和创建复杂的多材料部件来革新复杂结构的制造，包括制造完整器官模型的潜力。这些创新解决了传统层状沉积技术的重大限制，克服了曾经使这些复杂几何形状几乎不可能实现的约束。诸如VAM、FRESH和EMBB等新兴方法正在推动这一进程。

**作者贡献声明**
阿卜杜勒-哈米德·伊斯梅尔·穆拉德（Abdel-Hamid Ismail Mourad）：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、监督、概念化。
苏玛雅·格里拉（Soumaya Grira）：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿。
阿伊达·阿夫沙尔（Ayda Afshar）：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、研究、概念化。

**利益冲突声明**
作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

**生成式AI使用声明**
作者仅使用AI工具进行语言编辑和清晰度改进。作者审查并编辑了内容，并对最终手稿负全责。

**致谢**
作者衷心感谢阿拉伯联合酋长国在项目代码12R384下的财务和机构支持。