生命早期母亲与孩子的分离会增加青少年遭受社会孤立的风险：这与前扣带回皮层的结构和功能变化有关

《Brain Research》：Early-life maternal separation enhances vulnerability to adolescent social isolation: behavioral and structural alterations of the anterior cingulate cortex

　　

Cathy Perrina Ranaivomanana|Ilias Chaibi|Ihsane Ait-Mansour|Fatima-Zahra Lamghari Moubarrad|Mohamed Bennis|Saadia Ba-M’hamed

摩洛哥马拉喀什卡迪阿亚德大学Semlalia理学院药理学、神经生物学、人类生物学与环境实验室，Prince My Abdallah大街40000号

摘要

病理性攻击行为通常是由早期生活逆境与后期心理社会压力相互作用引起的。母体分离（MS）是一种早期生活压力模型，会增加个体对攻击行为的易感性。然而，社会隔离（SI）是诱发攻击行为和前扣带回皮层（ACC）变化的典型因素。尽管如此，母体分离与成年后行为及ACC结构之间的关系，以及社会隔离在青少年时期的调节作用仍不明确。

本研究探讨了母体分离（MS）单独或伴随社会隔离（SI）对攻击行为、焦虑、感觉敏感性和ACC形态的影响。瑞士白化小鼠在出生后第2天至第20天每天接受4小时的母体分离处理，随后在出生后第46天被分为四组，分别处于标准环境或隔离环境中：MS^?/SI^?、MS⁺/SI^?、MS^?/SI⁺和MS⁺/SI⁺，并在成年期（出生后第60至62天）进行行为评估。

居民-入侵者测试显示，仅MS+/SI+组的雄性小鼠攻击行为增强，而MS⁺/SI^?和MS⁺/SI⁺组的雌性小鼠的社会行为则下降。正方形迷宫测试显示MS⁺/SI⁺组的雌性小鼠焦虑程度增加。通过von Frey测试发现MS+/SI?和MS+/SI+组小鼠存在机械性痛觉过敏，而热板测试显示其热敏感度没有变化。使用Nissl和Golgi–Cox染色进行的形态学分析显示，MS+/SI?和MS+/SI+组小鼠的ACC出现异常，表现为神经元密度降低、树突长度缩短、分支减少、棘突密度下降以及锥体神经元树突复杂度降低。

这些结果表明，母体分离与社会隔离之间存在协同效应：母体分离使个体更容易受到社会隔离的负面影响，而社会隔离则加剧了母体分离引起的行为和神经生物学变化。前扣带回皮层成为调节压力对病理性攻击行为及其共病症状累积效应的关键枢纽。

引言

攻击行为是一种复杂且普遍存在的社会行为，对生存至关重要，但当其过度、持续或在特定情境下表现时可能变得病理性（参见Haller和Kruk, 2006年的综述）。多种环境因素可触发或加剧这种行为。社会隔离（SI）是一种公认的强大心理社会压力模型，可导致成年个体出现攻击性和反社会行为（Koike等人，2009年）。同时，母体分离（MS）是一种常用的早期生活压力模型，因为母婴互动的中断会导致成年后的认知和情感缺陷。大量研究表明，母体分离会导致长期变化，包括攻击行为增加、类似焦虑的行为以及异常的压力反应（Veenema和Neumann, 2009年；Haller等人，2014年）。然而，母体分离本身带来的长期神经生物学后果，以及青少年时期随后发生的社会隔离的影响，仍知之甚少。

从神经生物学角度来看，病理性攻击行为是由于特定神经回路失衡所致。一个包括内侧杏仁核（MeA）和前下丘脑区域的皮下网络被认为是攻击冲动的触发因素，而皮层结构，尤其是前额叶皮层（PFC），则发挥自上而下的抑制作用（Nelson和Trainor, 2007年；Blair, 2013年）。在这些区域中，前扣带回皮层（ACC）被证实是关键调节器（参见Chaibi等人，2023a年的综述）。人类和动物的研究均表明，ACC的结构或功能改变与攻击行为直接相关（Ende等人，2016年；Chaibi等人，2023b年）。事实上，社会隔离的大鼠表现出攻击行为增强时，ACC活动减弱（Wall等人，2012年），而在小鼠中激活ACC则能减少攻击行为（Chaibi等人，2021年）。此外，ACC的作用不仅限于调节攻击行为，它还参与焦虑的调节（Nuss, 2015年）和疼痛的情感维度的处理，这两者往往是共病症状（Bliss等人，2016年）。最新研究表明，隔离引起的攻击行为是由ACC的病理改变所驱动的，如神经元丢失和树突萎缩（van Heukelum等人，2021年；Chaibi等人，2023b年）。

鉴于ACC在压力相关行为中的核心作用，了解其结构如何因早期生活逆境（如母体分离）及母体分离与社会隔离的联合影响而改变至关重要。因此，本研究旨在描述并比较单独母体分离与母体分离与社会隔离联合作用对行为结果（攻击行为、焦虑和感觉敏感性）及ACC结构变化的影响。为此，我们对多个实验组进行了行为测试，并对ACC内的神经元密度和锥体神经元形态进行了详细分析。

章节摘录

实验动物

本研究使用在摩洛哥马拉喀什Semlalia理学院Jaber Iben Hayan中心动物设施饲养的瑞士白化小鼠进行。所有实验均使用2个月大的成年雄性和雌性小鼠（体重25-30克）。小鼠被饲养在塑料笼子中（尺寸24 × 13.5 × 13厘米，每笼5只），处于标准温度（22 ± 2°C）和光照周期（12小时光照/12小时黑暗）条件下，食物和自来水可自由获取。

对攻击行为的影响

在出生后第60天（PND 60），通过居民-入侵者（R-I）测试评估雄性和雌性小鼠的攻击行为（图2）。三因素方差分析显示，首次攻击的潜伏期、攻击次数和总攻击持续时间均受到母体分离（F_{(1, 66)} = 21.20；F_{(1, 66)} = 13.01；F_{(1, 66)} = 13.30，p < 0.001）、社会隔离（F_{(1, 66)} = 12.81，p < 0.001；F_{(1, 66)} = 7.08，p < 0.01；以及性别的影响（F_{(1, 66)} = 30.26；F_{(1, 66)} =

讨论

母体分离是一种广泛用于研究早期生活压力引起的各种社会行为改变的模型，包括幼年、青少年和成年雄性大鼠或小鼠的攻击行为（Haller等人，2014年）。在本研究中，我们探讨了母体分离（已知也会诱发攻击行为，Koike等人，2009年）单独或与社会隔离联合作用对雄性和雌性小鼠的影响。结果表明，母体分离与社会隔离联合使用显著增加了雄性小鼠的攻击行为。

结论

综合来看，我们的研究结果表明，早期母体分离与青少年时期社会隔离的累积压力会导致ACC结构发生病理性改变，尤其是神经元丢失和树突损伤。这些神经生物学变化导致了成年后的严重行为表型，表现为攻击行为，并伴有焦虑和机械性痛觉过敏。因此，这项研究强调了不同生命阶段的压力因素之间的协同作用如何影响个体的脆弱性。

Jager等人，2020年；Lee和Gammie，2010年；Maccari等人，2014年。

CRediT作者贡献声明

Cathy Perrina Ranaivomanana：撰写初稿、方法学设计、实验实施、数据分析、概念构建。Ilias Chaibi：撰写初稿、方法学设计、实验实施、数据分析、概念构建。Ihsane Ait-Mansour：方法学设计、实验实施、数据分析、概念构建。Fatima-Zahra Lamghari Moubarrad：撰写与编辑、数据可视化、资源管理、方法学设计、概念构建。Mohamed Bennis：撰写与编辑、数据可视化、研究监督。

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。