皮质网络中具有两类抑制的多稳态振荡

《PLOS Computational Biology》：Multi-stable oscillations in cortical networks with two classes of inhibition

　　

在皮质节律的经典观点中，兴奋性锥体神经元（E）和抑制性小清蛋白（parvalbumin）表达中间神经元（I）之间的相互作用足以产生伽马（gamma）和贝塔（beta）频带振荡。然而，现在已明确存在多种抑制性中间神经元亚型，并且它们在产生和调制这些节律中发挥重要作用。研究人员建立了一个由E、I和另一种中间神经元类型——生长抑素（somatostatin）表达神经元（S）群体组成的脉冲网络模型，这些S细胞接收来自E细胞的兴奋，并抑制E和I群体。S细胞进一步被第三种抑制性亚型——血管活性肠肽（VIP）神经元所调制，后者接收来自其他皮质区域的输入。研究人员将脉冲网络简化为一个由九个微分方程组成的系统，描述每个群体的平均膜电位、发放率和突触电导。利用这个约化模型，研究人员识别出表现出多个共存节律的广泛参数范围。运用非线性动力学工具，研究人员随后探讨了两种抑制类别以及VIP调制在塑造这些节律特性中的作用。

**研究背景与问题**
皮质节律（cortical rhythms）在信息处理、感觉整合和认知功能中至关重要。经典观点认为，由兴奋性锥体神经元（E）和抑制性小清蛋白（parvalbumin）表达中间神经元（I）构成的回路足以产生伽马（gamma）和贝塔（beta）频带振荡。然而，后续研究明确揭示了多种抑制性中间神经元亚型的存在，特别是生长抑素（somatostatin）表达神经元（S）和血管活性肠肽（VIP）神经元，它们在节律产生与调制中扮演互补角色。当前存在的主要问题包括：不同抑制性亚型如何相互作用以支持多种节律的共存与切换？这些相互作用如何受外部调制输入（如VIP）影响？为解答这些问题，研究人员构建了一个包含E、I（PV）和S（SOM）三种群体的脉冲网络模型，并结合VIP调制输入，对系统进行数学简化与分岔分析。该研究发表在《PLOS Computational Biology》。

**关键技术与方法**
主要采用以下技术：
1. **脉冲网络模型**：基于二次整合-发放（QIF）神经元构建群体模型，每个群体包含400个全连接神经元，突触采用指数衰减动力学。
2. **精确平均场约化**：利用Ott-Antonsen方法，将脉冲网络简化为9个常微分方程，描述各群体的平均膜电位、发放率和突触电导。
3. **分岔分析**：使用XPPAUT软件追踪平衡点和极限环的稳定性变化，识别Andronov-Hopf分岔（AH）和极限环折叠（FL）等关键分岔点。
4. **动力学统计量**：计算Kuramoto序参量、平均相位延迟和发放率，量化同步性与节律特性。

**研究结果**

**脉冲模型**
研究人员通过改变初始条件，在相同的参数下观察到两种不同的稳定节律（15 Hz与16 Hz），称为“大极限环”与“小极限环”。大节律展现出更高的相干性、更强的同步性（Kuramoto序参量更高）以及更多的SOM（S）细胞活动；小节律中SOM活动微弱，主要由E/I回路驱动。研究人员验证了通过向不同群体施加短暂电流脉冲（如刺激S或I群体）可在两种节律间实现鲁棒切换。

**平均场模型**
基于平均场模型，研究人员构建了以兴奋性驱动项（η_E）为参数的分岔图，发现系统存在双节律区域（bi?rhythmic region），由两个稳定极限环共存定义。通过引入缩放参数γ_S（S抑制强度）和γ_I（I抑制强度），研究人员系统分析了不同抑制强度对动力学的影响。结果表明：
- 当γ_S较小时（S抑制弱），双节律消失；随着γ_S增加，出现孤立的极限环分支（isola）并最终与主分支合并，形成双节律。
- 当γ_I较小时（I抑制弱），系统仅存在单节律；γ_I中等时出现双节律区域，进一步增加则导致节律分支发生重组。
- 通过两参数分岔图，研究人员将参数平面划分为多个区域，标注出稳定平衡点、单极限环、双极限环及三稳态（两个极限环+一个平衡点）的分布。

**VIP调制效应**
将VIP输入参数化为S群体的抑制偏置η_S（负值代表强VIP输入）。研究人员发现：当η_S非常负（强VIP抑制）时，S活动被抑制，系统退化为E/I回路，仅存在单节律；随着η_S增加（VIP减弱），系统依次经历小振幅节律、大振幅节律的出现与消失，并出现双节律和孤立的极限环分支。两参数分岔图展示了不同η_S与η_E组合下的相态分布。

**准周期动力学**
在强PV（I）抑制（γ_I≈3）且高兴奋驱动η_E的条件下，研究人员观察到准周期行为：高频振荡（24–28 Hz）的幅度被约3.75 Hz的低频调制。通过环面分岔（torus bifurcation，TR）分析，确认该行为源于极限环失稳后形成二维环面。功率谱显示两个主峰（24.5 Hz与28.25 Hz）及一个差频峰（3.75 Hz）。准周期节律与常规大振幅节律在参数区域（TR右侧、FL2左侧）存在多稳态。

**讨论与结论**
讨论部分首先强调，引入多种抑制性中间神经元极大扩展了皮质回路中节律动力学的类型。双节律存在于较宽参数范围，表明其在离体实验中可能可观测；通过光遗传选择性刺激不同群体有望实现节律切换。两种beta节律虽频率接近，但局部相干性和SOM参与度显著不同（分别对应大、小极限环），这可通过LFP频谱峰锐度区分。研究人员指出，单独撤除SOM或PV抑制均可消除双节律，表明两类抑制通路的相互作用是产生多节律的关键。此外，VIP对SOM的调制在调节回路整体行为中起主导作用：过强或过弱的VIP输入均会破坏双节律。

研究还发现强PV抑制可诱发准周期节律，这可能为theta-gamma耦合提供新机制，并与精神分裂症等病理状态相关。与Edwards等（[23]）及Tahvili等（[10]）模型的比较表明，本研究的平均场约化允许系统分岔分析，揭示出与PV和SOM时间尺度差异相关的独特动力学（如SOM超前PV在大节律中，滞后于PV在小节律中）。最终，研究结论指出：

“总之，本研究系统地探索了兴奋性群体与两类不同抑制性群体（分别代表小清蛋白和生长抑素亚型）之间的相互作用。通过数学建模、分岔分析和脉冲网络模拟相结合，研究深入揭示了兴奋、抑制及抑制调制如何共同调控皮质回路的复杂振荡行为。这些结果可能对理解认知过程以及与beta和gamma节律改变相关的疾病神经机制具有重要意义。”