综述：用于癌症治疗中PROTAC递送的主动靶向策略：进展、挑战与未来展望

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Active targeting strategies for PROTAC delivery in cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives

　　

刘美涵|宋耀书|罗可欣|赵永生|张洪攀

中华人民共和国南充市北川医学院附属医院

摘要

针对蛋白水解的嵌合体（PROTACs）已成为癌症治疗的一种有前景的疗法；然而，其临床应用仍受到不利的药代动力学特性、有限的肿瘤选择性和全身毒性的限制。本文全面概述了为提高基于PROTAC的药物递送效率和治疗效果选择性而开发的靶向药物递送策略。我们总结了最近在配体介导的方法方面的进展，包括基于适配体、抗体、肽和小分子的PROTAC conjugates，以及增强受体介导的细胞摄取的配体修饰纳米粒子系统和化学工程策略，例如依赖CD36的内吞作用。最后，我们批判性地评估了与靶向PROTAC递送相关的关键转化挑战，包括受体异质性和内化效率、内体逃逸、肿瘤穿透、释放控制、制造复杂性、可扩展性和安全性考虑。我们还建立了一个统一的机制级比较框架，系统地评估了每种递送方式在七个维度上的表现，并讨论了细胞质导向和膜导向平台之间的架构差异、当前的临床转化状态以及支持基于PROTAC的癌症治疗药物合理设计的实际原则。

部分摘录

PROTACs与主动靶向策略的结合

靶向蛋白质降解（TPD）通过利用细胞中高度保守的蛋白水解途径来消除致癌蛋白，在癌症治疗的药物发现中迅速获得关注（Lai和Crews，2017年；Hinterndorfer等人，2025年）。在TPD策略中，最广泛认可的技术是蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），这是一种由一个配体组成的异双功能分子，该配体可以与目标蛋白（POI）结合

适配体是长度通常在20到100个核苷酸之间的短单链DNA或RNA寡核苷酸，它们可以折叠成明确的三维结构，并选择性地结合多种目标，包括金属离子、代谢物、蛋白质甚至组织（Zhu和Chen，2018年；Coppola等人，2025年）。与传统抗体相比，它们具有多个优势，包括易于化学合成和修饰、低成本、构象转换能力等

除了作为PROTAC的递送剂外，AS1411还可以直接作为针对POI的弹头，以实现肿瘤细胞选择性的蛋白质降解。第一个基于适配体的PROTAC示例ZL216是由Tan的团队设计的（Zhang等人，2022年），通过点击化学反应将DBCO标记的AS1411连接到VHL配体上（图3B）。ZL216表现出优异的血清稳定性，并能有效地被乳腺癌细胞内化，在其中诱导了强烈的

刘美涵，肿瘤学硕士候选人，是北川医学院肿瘤学系的研究生。她的研究重点是胸部恶性肿瘤，特别是肺癌和食管癌。她发表了与肺癌相关的研究文章，并积极参与肿瘤学的临床和转化研究。