综述：超越基因：异构体多样性作为人类脑部疾病的关键因素

《Current Opinion in Genetics & Development》：Beyond the gene: isoform diversity as a key contributor to human brain disorders

　　

云龙·马（Yunlong Ma）|康纳·乔普斯（Connor Jops）|迈克尔·J·甘达尔（Michael J. Gandal）

人类大脑展现出极高的转录组复杂性，通过可变剪接、启动子使用方式以及多聚腺苷酸化作用产生了丰富的转录本异构体。异构体失调与神经发育障碍（NPDs）的关联日益受到关注，但由于短读长RNA测序技术的局限性，大脑异构体的具体特征、功能及其遗传调控机制仍知之甚少。长读长测序（LR-seq）技术的进步使得能够在不同发育阶段对全长度转录组进行可扩展的分析，同时具备单细胞和空间分辨率。本文综述了异构体发现、定量分析、功能注释及遗传调控方面的最新进展，重点探讨了这些发现与人类神经发育和疾病之间的关联。LR-seq研究发现了数以万计此前未被注释的大脑异构体，神经元成熟过程中表现为外显子包含量的增加以及3′非翻译区（3′ UTR）长度的逐渐延长。针对NPDs的基因发现和机制解析，基于异构体的遗传图谱分析优于传统的基因水平分析方法。我们认为，从以基因为中心的视角转向以异构体为中心的视角对于全面理解人类神经遗传学的调控复杂性至关重要。这些进展共同表明，异构体多样性是大脑基因调控的一个重要但常被忽视的方面，也是剖析神经发育障碍生物学机制的关键切入点。