《Environmental Pollution》：Prenatal-to-childhood urinary phenol and metal biomarkers in relation to BMI trajectories in a 10-year birth cohort
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张吉明|杨家豪|纪思怡|王迪凡|王正|周星祖|周志军公共卫生学院，教育部公共卫生安全重点实验室，国家卫生健康委员会健康技术评估重点实验室，复旦大学，中国上海东安路130号，200032摘要生命早期接触酚类物质和金属非常普遍，但关于反复接触这些物质如何影响长期生长模式的证据仍然有限
张吉明|杨家豪|纪思怡|王迪凡|王正|周星祖|周志军
公共卫生学院，教育部公共卫生安全重点实验室，国家卫生健康委员会健康技术评估重点实验室，复旦大学，中国上海东安路130号，200032
摘要
生命早期接触酚类物质和金属非常普遍，但关于反复接触这些物质如何影响长期生长模式的证据仍然有限。我们分析了来自沈阳Mini出生队列研究的509对母婴样本，在怀孕期间以及孩子1岁、3岁、8岁和10岁时测量了他们尿液中三种酚类物质（双酚A、三氯生和苯酚-3）和四种金属（铅、镉、砷和铬）的浓度。使用潜在类别轨迹模型确定了BMI z分数的轨迹，并通过Firth的逻辑回归评估了这些因素之间的关联。贝叶斯核机器回归和加权分位数和回归作为补充的混合分析方法，连续时间马尔可夫模型用于研究正常体重与超重之间的转换。研究发现了两种轨迹：稳定的较低BMI z分数轨迹（占90.4%）和晚期出现的较高BMI z分数轨迹（占9.6%）。在主要分析中，8岁时的铬暴露与总体人群中晚期出现的较高BMI z分数轨迹呈正相关（OR = 3.35，95% CI: 1.38–8.12），在男孩中这一关联得到了FDR的支持（OR = 6.41，95% CI: 1.99–20.58；q < 0.05）。男孩孕期的砷暴露（OR = 1.57，95% CI: 1.04–2.38）和女孩1岁时的苯酚-3暴露（OR = 1.65，95% CI: 1.01–2.71）显示出提示性关联（P < 0.05，但经FDR调整后的q ≥ 0.05），因此被解释为探索性信号。次要的马尔可夫分析提供了1岁时的苯酚-3暴露与超重恢复程度较低的边缘证据。总体而言，8岁时的铬暴露在总体人群中显示出正相关信号，并且在男孩中得到了FDR的支持；而孕期的砷和1岁时的苯酚-3暴露显示出需要进一步评估的提示性信号。这些发现表明，特定的酚类物质和金属生物标志物可能与儿童BMI z分数的不良模式有关，但具体时间点的解释仍需在更大规模的纵向研究中得到验证。
引言
孕妇和儿童通过饮食、个人护理产品、消费品和室内环境经常接触到酚类物质和重金属（Akindele和Joseph，2024；Berger等人，2019；Hus?y等人，2019；Lehmler等人，2018）。由于这些化学物质来源于多种相互重叠的来源，基于混合物的评估可能比单独分析某种化学物质更能反映现实世界的暴露情况。在常见检测到的酚类物质中，双酚A（BPA）、三氯生和苯酚-3（BP-3）在人类生物监测研究中被广泛发现（Aker等人，2018；Chen等人，2023；Kim和Choi，2014；Liao和Kannan，2014）。同样，铅（Pb）、镉（Cd）、砷（As）和铬（Cr）也来源于多种工业、饮食、烟草相关和家庭来源（Akindele和Joseph，2024；David等人，2021；Hang等人，2022；Shirai等人，2010）。这些化合物在孕妇和儿童体内被反复检测到，表明它们在生命早期普遍存在，并且在日常生活中难以避免（Ashrap等人，2018；Dodson等人，2020；Zhao等人，2017）。总体而言，这些酚类物质和金属是常见的生命早期环境暴露因素，可能与代谢健康有关，在我们的队列研究中可以从怀孕到儿童期进行反复评估。
许多这些暴露因素在生物学上可能对儿童生长有影响，因为它们可以改变内分泌信号、氧化应激、炎症或代谢调节（David等人，2021）。然而，大多数流行病学研究仅在孤立的时间点评估这些化学物质，并将其与单次访问时测量的BMI或超重情况相关联（Choi等人，2014；Zhou等人，2024）。这种方法可能忽略了两个相关但不同的问题：一是反复的低剂量暴露是否与儿童期的长期生长模式有关；二是这些暴露是否与已经发生的超重是否可逆有关。这种区分很重要，因为与不良生长轨迹形成相关的暴露不一定会影响超重后恢复正常体重的可能性（Foster等人，2023；Wu等人，2019）。
尽管人们对环境因素对儿童肥胖的影响越来越感兴趣，但关于这些暴露如何影响生长过程仍有很多重要问题尚未解决。大多数研究仍然依赖于单次访问时的体脂结果，这可能忽略了环境暴露是否与持续或逐渐恶化的生长模式相关，而不仅仅是一个年龄段的暂时差异。此外，涵盖怀孕和儿童期的纵向研究仍然有限，特别是同时考虑酚类物质和金属的研究（Buckley等人，2016；Montazeri等人，2023）。很少有研究进一步探讨与不良生长轨迹形成相关的暴露是否也与超重的恢复程度降低有关，尽管轨迹和转换框架可能有助于回答这些问题（Chen等人，2016；Nagin和Odgers，2010；Pryor等人，2011）。
利用沈阳Mini出生队列研究（SMBCS）中的509对母婴样本，我们研究了从怀孕晚期到儿童期测量的尿液中酚类物质和金属生物标志物是否与儿童BMI z分数轨迹的分配有关。我们进一步评估了这些关联是否因暴露窗口或儿童性别而异，以及混合分析是否有助于识别导致观察到的轨迹相关信号的化学物质。作为探索性的扩展，我们还研究了主要轨迹相关暴露信号是否也与随后的体重状态转换有关。通过结合重复的生物监测和基于轨迹及转换的结果框架，本研究旨在提供基于发展的评估，同时明确区分得到FDR支持的发现和提示性及次要的探索性证据。
章节片段
研究人群
参与者来自沈阳Mini出生队列研究（SMBCS），这是一个前瞻性纵向队列，用于评估从怀孕到儿童期的化学暴露对健康的影响（Qi等人，2012）。详细的招募和随访程序见文本S1，参与者选择流程图见图S1。在2009年6月至2010年1月期间招募的1,303名孕妇中，我们排除了死产、先天性异常、双胞胎以及数据缺失的参与者
研究人群和暴露概况
表1展示了原始队列的参与者特征、纳入人群和完整病例人群。纳入的人群包括509对母婴，其中270名儿童为男孩（占53.0%）。母亲的中位年龄为25.0岁（IQR：22.0–30.0岁），孕前BMI为21.23 kg/m2（IQR：19.53, 23.44）。在有数据的参与者中，大约一半报告家庭年收入≥30,000元人民币（51.5%），并且从怀孕开始就有被动吸烟经历（51.1%）
讨论
在这项为期10年的研究中，通过重复的尿液生物监测和纵向BMI评估，主要轨迹分析发现8岁时的男孩尿液中铬暴露是与晚期出现的较高BMI z分数轨迹相关的最主要且得到FDR支持的阳性关联。男孩孕期的砷暴露和女孩1岁时的苯酚-3暴露显示出提示性关联，同时女孩中也观察到一些负相关，但这些结果需要谨慎解释。混合分析为8岁时的铬暴露提供了探索性支持
结论
在这项前瞻性出生队列研究中，从怀孕晚期到儿童期的重复尿液生物监测发现，8岁时的男孩尿液中铬暴露是与晚期出现的较高BMI z分数轨迹相关的主要暴露信号，而孕期的砷暴露和女孩1岁时的苯酚-3暴露显示出提示性关联。马尔可夫转换分析提供了次要的探索性证据，而非确认性证据，表明这些发现应被视为后续研究的暴露信号
CRediT作者贡献声明
周志军：撰写 – 审稿与编辑，资金获取，概念构思。周星祖：资源提供，方法学设计，调查实施。王正：资源提供，方法学设计，调查实施。张吉明：撰写 – 审稿与编辑，监督，方法学设计，调查实施。纪思怡：方法学设计，调查实施。杨家豪：撰写 – 初稿撰写，方法学设计，正式分析，数据管理。王迪凡：撰写 – 审稿与编辑，调查实施
资金
国家自然科学基金（82373533，82504360）的支持。该研究还得到了上海三年行动计划项目（GWVI-4，11-37&41）的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
我们衷心感谢沈阳Mini出生队列研究（SMBCS）的所有参与者，以及沈阳县当地同事的合作。
