《ESMO Open》：Anti-EGFR-based maintenance versus stop and go in patients with left-sided, non-MSI-H, RAS/BRAF-wt metastatic colorectal cancer: individual patient data pooled analysis☆
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研究人员针对左半结肠、微卫星稳定（MSS）、RAS/BRAF野生型（wt）转移性结直肠癌（mCRC）患者开展了一项个体患者数据（IPD）汇总分析，比较抗表皮生长因子受体（EGFR）为基础的诱导治疗后，采用维持治疗与间歇治疗（stop and go）两种降强度策
研究人员针对左半结肠、微卫星稳定（MSS）、RAS/BRAF野生型（wt）转移性结直肠癌（mCRC）患者开展了一项个体患者数据（IPD）汇总分析，比较抗表皮生长因子受体（EGFR）为基础的诱导治疗后，采用维持治疗与间歇治疗（stop and go）两种降强度策略的疗效。该分析纳入四项多中心随机II期临床试验（PanaMa、Valentino、PRODIGE-28 TIME、IMPROVE），共378例经分子筛选的左半结肠、非高度微卫星不稳定（non-MSI-H）、RAS/BRAFV600E-wt患者，按诱导后治疗方案分为三组：5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙（5-FU/LV）联合抗EGFR维持治疗、抗EGFR单药维持治疗，或预先计划的无化疗间歇后再次诱导的间歇治疗。主要终点为间歇治疗与5-FU/LV联合抗EGFR维持治疗的总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、治疗策略失败时间（TFS），以及间歇治疗与抗EGFR单药维持的比较。结果显示，间歇治疗与5-FU/LV联合抗EGFR维持治疗的中位OS分别为26.3个月和29.7个月（风险比[HR] 1.24，P = 0.530），与抗EGFR单药维持治疗的中位OS为30.1个月比较亦无显著差异（HR 1.39，P = 0.165）。间歇治疗的PFS显著短于两种维持治疗方案，但TFS与两种维持治疗均相当。该研究结论认为，对于抗EGFR一线治疗的理想候选患者，间歇治疗与维持治疗均可作为降强度策略，需在医患共同决策中个体化选择，未来需开展III期研究进一步验证。
## 研究背景与问题
转移性结直肠癌（mCRC）的一线治疗策略需综合考虑患者临床特征与肿瘤分子特征。对于微卫星稳定（MSS）的mCRC患者，以氟尿嘧啶类为基础的化疗联合抗血管内皮生长因子（VEGF）或抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体为标准方案，其中原发肿瘤部位和分子分型是关键决策因素。当前临床指南明确推荐，对于左半结肠、RAS和BRAF野生型（wt）肿瘤，双药化疗联合抗EGFR药物为首选一线治疗方案。然而，在诱导治疗达到疾病控制后，如何优化后续治疗策略——即最佳维持或降强度方案——尚缺乏来自III期临床试验或充分效力研究的结论性证据。
现有研究表明，多种维持治疗方案已在RAS-wt肿瘤中探索，包括抗EGFR单药维持、5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙（5-FU/LV）维持或两者联合；同时，间歇治疗策略（常称为"stop and go"）也被纳入研究。基于现有证据，FOLFOX联合抗EGFR诱导后，继续采用抗EGFR联合5-FU/LV维持是指南推荐的方案，但该方案中5-FU/LV的附加获益程度在左半结肠、BRAF-wt患者中有所降低。更复杂的是，FOLFIRI联合抗EGFR诱导后的最优策略尚无定论，包括持续原方案至进展、抗EGFR单药维持或间歇策略均曾被研究。抗EGFR治疗伴随显著不良事件，尤其皮肤毒性可影响患者生活质量和治疗依从性，因此如何在保证疗效的同时最小化毒性成为临床挑战。鉴于缺乏充分效力的数据集，研究人员设计了这项国际个体患者数据（IPD）汇总分析，纳入四项随机临床试验，旨在比较维持治疗与间歇治疗策略在左半结肠、非高度微卫星不稳定（non-MSI-H）、RAS/BRAF-wt mCRC患者中的疗效。
## 研究设计与方法
该IPD汇总分析纳入四项多中心随机II期临床试验：PanaMa（NCT01991873）、Valentino（NCT02476045）、PRODIGE-28-TIME（NCT02404935）和IMPROVE（NCT04425239）。研究对象限定为RAS-wt、BRAF-wt（无V600E突变）、左半结肠肿瘤且已知非MSI-H状态的患者，并已开始方案规定的诱导后治疗。患者按诱导后治疗方案分层为：5-FU/LV联合抗EGFR维持、抗EGFR单药维持，或预先计划的无化疗间歇后再次诱导的间歇治疗（stop and go）。
统计学方法上，研究人员采用逆概率处理效应加权（IPTW）生成各治疗策略的倾向评分，继而构建混合效应Cox比例风险模型，以治疗策略为固定效应，纳入脆弱项（frailty term）校正研究间异质性，并以倾向评分为加权因素。主要终点OS定义为从诱导后治疗策略开始到全因死亡的时间；PFS定义为从开始到疾病进展（PD）或死亡的时间；TFS定义为从开始到特定治疗失败事件的时间，包括进展、未执行再诱导而转入其他治疗线、或无进展情况下治疗策略撤换等。亚组分析按年龄、性别、东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分、原发肿瘤部位、原发肿瘤切除状态、既往辅助化疗、转移灶发生时间（同步/异时）、转移灶数量、肝局限转移及诱导最佳疗效等变量分组，同样以IPTW校正混杂因素。
## 研究结果
### 研究人群特征
IPD汇总分析共纳入378例随机患者，来自Valentino（134例）、PanaMa（94例）、IMPROVE（48例）和PRODIGE-28（102例）四项试验。从初始770例患者的数据库中，392例因未接受计划的诱导后治疗或存在BRAF突变、MSI-H、右半结肠肿瘤而被排除。最终166例（44%）接受5-FU/LV联合抗EGFR维持，109例（29%）接受抗EGFR单药维持，103例（27%）接受间歇治疗。基线特征在三组间总体均衡，但ECOG PS=2的患者仅见于间歇治疗和抗EGFR单药组；间歇治疗组的直肠原发灶比例、单发转移灶比例及肝局限转移比例较低，而5-FU/LV联合抗EGFR组同步转移比例较高。
### 主要终点：总生存期
在中位随访时间方面，5-FU/LV联合抗EGFR维持组为65.3个月（四分位距[IQR] 62.2-73.1），抗EGFR单药维持组为62.4个月（IQR 56.0-67.7），间歇治疗组为48.9个月（IQR 47.0-56.9）。主要终点分析显示，间歇治疗与5-FU/LV联合抗EGFR维持治疗的OS无显著差异：中位OS分别为26.3个月和29.7个月（HR 1.24，95%置信区间[CI] 0.65-2.37，P = 0.530）。
### 次要终点
PFS方面，间歇治疗显著短于5-FU/LV联合抗EGFR维持（中位3.1 vs 8.7个月，HR 2.78，95% CI 1.94-3.99，P < 0.0001），但TFS两组相当（中位11.3 vs 10.8个月，HR 1.04，95% CI 0.51-2.10，P = 0.915）。间歇治疗与抗EGFR单药维持比较，OS亦无显著差异（中位26.3 vs 30.1个月，HR 1.39，95% CI 0.87-2.22，P = 0.165）；PFS同样显著较短（中位3.1 vs 6.3个月，HR 1.85，95% CI 1.29-2.64，P < 0.0001），而TFS相当（中位11.3 vs 10.7个月，HR 1.14，95% CI 0.79-1.65，P = 0.491）。
### 亚组分析与探索性分析
预设亚组分析中，OS、PFS和TFS在间歇治疗与5-FU/LV联合抗EGFR维持的比较中，大多数亚组未见显著差异。两个例外为：ECOG PS ≥1患者中，间歇治疗OS劣于5-FU/LV联合抗EGFR（HR 2.12，95% CI 1.29-3.48，交互P = 0.009）；转移灶≥2个的患者中，间歇治疗PFS较差（2个转移灶HR 5.05，95% CI 2.75-9.26；>2个转移灶HR 4.10，95% CI 1.82-9.23；交互P = 0.007）。间歇治疗与5-FU/LV联合抗EGFR比较的诱导最佳疗效交互无显著意义。
然而，间歇治疗与抗EGFR单药维持比较时，PFS和TFS受诱导最佳疗效影响：疾病稳定（SD）患者中歇治疗更优，而部分缓解/完全缓解（PR/CR）患者抗EGFR单药更优。具体而言，PR/CR患者中，间歇治疗PFS（HR 2.32，95% CI 1.54-3.50，交互P = 0.007）和TFS（HR 1.33，95% CI 0.88-2.03，交互P = 0.018）均劣于抗EGFR单药。值得注意的是，PR/CR患者无论采用何种降强度策略，均显示OS改善趋势。
探索性分析显示，在按方案接受至少一次再诱导的患者中，间歇治疗与两种维持治疗的OS和TFS均相似。
## 讨论与意义
该IPD汇总分析首次直接比较了维持治疗与间歇治疗在优化抗EGFR一线治疗候选者中的降强度策略，具有重要临床参考价值。研究人员强调，左半结肠、MSS、RAS/BRAF-wt肿瘤是当前公认的抗EGFR一线治疗最佳适应人群，而MSI-H患者因对免疫治疗敏感且相对抵抗抗EGFR治疗被排除。研究设计中TFS被选为关键终点，因其能完整涵盖间歇治疗的诱导后间歇-再诱导全过程，以及维持治疗后的再诱导策略，比单纯PFS更能反映整体治疗策略价值。
研究结果的临床解读需考虑以下要点：PFS差异符合间歇治疗的设计特性——预期会出现无治疗期间的可测量进展；而TFS和OS的相当性则支持间歇治疗作为有效的降强度选择。这一发现与肿瘤生物学中"抗EGFR治疗假期"可能延缓耐药克隆选择的理论相符。同时，研究人员也指出OS作为最标准化终点的局限性，即受后续治疗线数的显著影响，且研究可能因样本量不足而未能检测出OS差异。
亚组分析的结果提示，ECOG PS较差和肿瘤负荷较高的患者可能更受益于维持治疗，而毒性显著影响生活质量时间歇治疗更为适宜。特别值得关注的是，诱导治疗达到PR/CR的患者预后趋势更优，但与抗EGFR单药维持相比，间歇治疗在该亚组中PFS和TFS较差，提示疗效反应深度可能影响降强度策略的选择。
该研究的局限性包括：四项试验在设计、诱导方案、诱导时长、肿瘤生物学特征追踪和后继治疗方案上存在异质性；尽管采用混合效应模型和倾向评分加权，仍无法完全消除未测量混杂因素的影响；各治疗组样本量较小；缺乏毒性数据的整合分析。未来IMPROVE2 III期试验（NCT06509126）将为这一临床问题提供更明确的证据。
## 研究结论
在抗EGFR一线治疗的理想候选患者中，该研究支持间歇治疗和维持治疗均可作为诱导后降强度策略，考虑到OS结果的可比性。治疗决策应综合考虑患者和肿瘤特征、治疗反应及耐受性。需要充分效力的III期研究来比较两种策略并提供结论性证据。
