水生所关于鱼类肠-肝-性腺轴中免疫代谢的性别二态性研究取得新进展

　　

近日，中国科学院水生生物研究所鱼类功能基因组学团队研究，采用突变体斑马鱼，通过组织病理分析、流式细胞术，结合组织和单细胞层面的转录组及宿主多组织与菌群关联解析，揭示了免疫调节功能基因foxp3控制的肠肝轴功能及其与性腺的关联互动的性别二态性。

斑马鱼是研究性别特异性免疫功能的良好模型。FOXP3是Treg的关键转录因子，参与鱼类肠炎和精巢配子发生，为揭示其活性受性别以及器官互动的影响，研究人员采用foxp3a缺失突变体，从性别差异角度探究免疫调节及关联代谢在肠-肝-性腺轴互动（图1）。

图1 foxp3a介导的免疫调节及相关代谢在肠-肝-性腺轴互动中的性别二态性

结果发现，foxp3a缺失引起性别依赖的肠粘膜屏障损伤、杯状细胞模式、免疫细胞浸润等差异。肠肝轴的性别二态性为：雄鱼肠粘膜屏障受损、炎症通路激活以及有害菌增加；而雌鱼的补偿性的免疫、代谢和基于菌群的反应，均有助于保护黏膜并防止炎症进展。进一步，对肠黏膜细胞进行单细胞转录组测序，发现Treg群体减少以及Th1和Th17细胞扩增，揭示了性别特异的免疫细胞类群的重塑（图2）。值得一提的是，仅雌鱼的树突状细胞中，紧密连接通路上调，同时MAPK信号、凋亡和C型凝集素受体信号通路下调，可能引起对抗原呈递的抑制，这与减少的?CD8 T 细胞和组织驻留记忆 T 细胞有关。foxp3a-/-的肠粘膜存在性别特异性免疫通讯：雄性杯状细胞-树突状细胞互作更强，加剧炎症；雌性则通过上皮与先天免疫细胞的特异性协同互作，抑制炎症放大。

图2 ?foxp3敲除突变体雌/雄鱼的肠粘膜细胞类群特异通路（A）及细胞通讯分析 (B)

肝脏中还发现性别差异的代谢紊乱：雌鱼出现自噬和内质网应激，雄鱼出现肝细胞肿胀及脂代谢紊乱（PPAR信号、甘油磷脂代谢）。性腺中，卵巢出现生长有关mTOR信号受抑制，与切片所示的卵子发育迟滞呼应，但更主要的变化在糖代谢和自噬；精巢免疫激活、应激反应呼应之前发现的精巢生殖细胞和性腺体细胞的缺陷（10.1016/j.jgg.2020.07.006 ）。肠-肝-性腺的共表达分析发现（图3），在雌鱼中，肠-肝-性腺共表达的黏膜修复相关的igfbp1a 、参与应激反应和铁死亡调节的ddit4，暗示保护性反应；肝和卵巢共表达的载脂蛋白可能通过调控脂质转运影响卵泡生成，而补体关联卵巢凋亡标志物暗示免疫调节失衡导致卵子发生迟滞。雄鱼的肠和精巢共表达的黏膜修复基因（cd47、lgals3bpb）与精巢发育基因（psap）正相关，提示foxp3控制的肠粘膜屏障与精子发生的内在关联。

图 3??突变体雌/雄鱼组织间共表达模块及肠-睾丸、肝-卵巢共表达基因互动

在菌和宿主互作水平，除了对共生菌与肠上皮及消化功能基因关联，如雌性突变体鱼的fabp6?、 lgals2b、slc13a2与蛋白菌门、厚壁菌门和放线菌门正相关，还发现foxp3a缺失介导的菌群紊乱与配子发生和免疫失衡关联，如卵巢发育和成熟关键基因rpl10与变形菌门及片球菌属呈负相关；芬戈尔德菌属与精巢生殖相关基因（tdrd7a、dazl、piwil1）负相关，但与抗原呈递的MHCI组分正相关。因此，本研究阐明foxp3a控制的肠-肝-性腺轴中免疫代谢失调及对生殖细胞影响的性别依赖机制。

本研究主要由水产品种创制与高效养殖全国重点实验室-创新交叉团队项目“重要养殖鱼类配子发生与性别调控及基因工程育种技术创新”资助；由研究生呼钰航、Deinyefa Godfree Igbiriki等共同完成，挪威北方大学的Jorge Galindo-Villegas教授在方案设计和论文写作中提出了意见，吴南副研究员和夏晓勤研究员为共同通讯作者。相关研究成果以“Loss of foxp3a drives sex-specific immune-metabolic remodeling across the gut-liver-gonad axis in zebrafish”为题发表在Fish and Shellfish Immunology上（10.1016/j.fsi.2026.111461）。