肺移植候选人群体的变化

《Current Opinion in Psychiatry》：The changing face of lung transplant candidates

　　**摘要**
**目的**：肺移植仍然是治疗进行性终末期肺疾病的患者的最终救命疗法。强调美国这一领域的发展非常重要，因为其发展对不同的肺移植候选人群产生了不同的影响。本综述旨在综合当前关于各种患者群体中移植技术演变的证据，反映医学治疗的进步、新的综合分配评分（CAS）的实施以及多年来肺移植候选人群的趋势。

**最新发现**：
- 患有慢性阻塞性肺疾病（COPD，A组）和囊性纤维化（C组）的候补者比例下降，这反映了新型治疗方法和先进手术干预措施的影响。
- 相反，限制性肺疾病患者（D组）现在占肺移植受者的多数，这可能是因为体外膜氧合（ECMO）在桥接治疗中的使用增加，以及移植中心扩大了资格标准。
- 尽管采用了新的分配评分系统，肺动脉高压患者（B组）的候补者死亡率仍然很高。

**总结**：
医学治疗的进步和新的综合分配评分系统改变了不同移植候选人群的时机和结果。我们继续研究这些发现对于优化患者结果和器官分配至关重要。

**通俗语言总结**：
本综述描述了美国不同患者群体的肺移植情况随时间的变化。由于新药物和先进手术的改善，患有慢性阻塞性肺疾病（COPD，A组）和囊性纤维化（C组）的患者被列入移植名单的比例减少了。相比之下，限制性肺疾病（D组）患者成为主要的移植接受者，这得益于体外膜氧合（ECMO）的使用以及移植中心资格标准的放宽。尽管采用了新的综合分配评分（CAS），肺动脉高压患者（B组）的候补者死亡率仍然很高，这突显了公平器官分配和结果优化的持续挑战。

**常见问题解答**

**引言**：
肺移植仍然是治疗进行性终末期肺疾病的最终救命疗法，每年进行的移植手术数量持续增加[1,2]。美国该领域的发展体现在器官分配方式的更新上，最近于2023年3月9日采用了连续分配系统，即综合分配评分（CAS），标志着旧分配评分系统（LAS）时代的结束[2]。肺移植候选者按诊断组分类：A组（如慢性阻塞性肺疾病（COPD）；B组（肺血管疾病，包括原发性肺动脉高压）；C组（囊性纤维化（CF）和其他免疫缺陷相关的支气管扩张症）；D组（限制性肺疾病，包括特发性肺纤维化（IPF）和其他间质性肺疾病（ILD））。根据最新的器官采购和移植网络（OPTN）2023年年度报告，A组候补者的数量减少了37.1%，而D组继续增加[3?]，占候补者的67.9%[3?]。B组候补者占候补者的8.5%，并且在过去十年中，他们的术前死亡率首次高于D组候补者[3?]。本综述旨在探讨当前CAS时代肺移植的变化以及先进肺疾病的新治疗方法。

**图1**：2012年至2023年间，成人肺移植总数有所增加，其中限制性肺疾病的移植数量显著增加，而囊性纤维化和阻塞性肺疾病的移植数量有所下降。肺血管疾病的移植数量略有上升。来源：OPTN 2023年年度报告[1]。

**图2**：2012年至2023年间，候补者的死亡率总体下降，尤其是限制性肺疾病和囊性纤维化患者的死亡率下降明显。来源：OPTN 2023年年度报告[1]。

**A组**：COPD的候补者数量减少，反映了非移植干预措施的广泛应用。针对晚期COPD的管理算法强调了在某些患者中移植前进行支气管镜肺容积减少（BLVR）的效用。BLVR是一种微创干预措施，利用单向支气管内阀门来减少选定患者的肺容积[4]。LIBERATE试验表明，BLVR可显著改善1秒用力呼气容积（FEV1）、6分钟步行距离（6MWD）和圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分[5]。此外，BLVR还显著降低了改良医学研究委员会（mMRC）呼吸困难评分和BODE指数，表明症状负担和疾病严重程度有所改善[5]。新兴证据表明，BLVR可以在肺移植前安全使用，一项回顾性队列研究显示，接受BLVR的肺移植受者的生存率和术后并发症发生率与对照组相当[6]。关于BLVR对长期结果（如移植名单延迟）的影响的数据有限，但一项单中心队列研究观察到，接受BLVR的患者无移植生存期显著延长[7]。新型医学疗法也改变了COPD患者的临床进程。2型炎症在约20-40%的COPD患者中起作用。Dupilumab是一种单克隆抗体，可抑制这一途径中的白细胞[8]。BOREAS试验表明，Dupilumab的使用可降低中度或重度急性加重的发生率，持续增加使用支气管扩张剂前的FEV1，并改善生活质量[9]。Ensifentrine是一种选择性PDE3和PDE4抑制剂，具有支气管扩张和抗炎作用[8]。ENHANCE-1和ENHANCE-2试验均显示，Ensifentrine可改善肺功能、生活质量及急性加重频率[8]。两项试验的汇总分析表明，与安慰剂相比，FEV1平均增加了约90 ml（AUC0–12 h），峰值FEV1增加了约146 ml（P < 0.0001）[10]。研究Dupilumab和Ensifentrine对急性加重频率和功能结果的改善是否可以延迟肺移植的需求具有意义。

**B组**：如前所述，过去十年中，肺动脉高压患者的候补者死亡率上升，这表明可能需要调整分配评分和针对该组的先进治疗方法。Sotatercept是一种新型肺动脉高压治疗药物，可抑制影响肺血管环境的配体，从而抑制生长和促进细胞凋亡信号[11]。STELLAR试验评估了在肺动脉高压治疗中添加Sotatercept的效果，结果显示研究组在6MWD、肺血管阻力及WHO功能分级方面有所改善[11]。ZENITH试验中，高风险肺动脉高压（WHO功能分级III或IV级）患者在接受最大剂量药物治疗的同时，被随机分配接受Sotatercept或安慰剂[12??]。由于该药物在主要终点（全因死亡率、肺移植或住院时间至少24小时）方面的显著疗效，试验提前终止[12??]。观察到的死亡时间缩短和功能改善表明，Sotatercept可能延迟肺动脉高压患者对移植的需求。然而，需要进一步研究来证实这些发现。

**C组**：随着2019年elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）的引入，C组诊断的肺移植数量急剧下降，现在仅占所有肺移植的1.8%[3?]。比较ETI引入前后，囊性纤维化的年移植数量从243例降至56.7例[13??]。C组移植受者的5年未调整生存率仍最高[3?]。在一项比较ETI前后囊性纤维化肺移植受者的单中心研究中，ETI后的患者中没有携带deltaF508基因变异，而在ETI前这一比例为84.2%[14]。ETI后的移植受者6个月生存率低于ETI前组（38% vs. 5.3%在移植后6个月内死亡）[14]。虽然囊性纤维化治疗的突破改变了移植格局，但对于那些不适合使用囊性纤维化跨膜传导调节剂（CFTR）调节剂的患者以及那些在开始ETI前已经出现严重肺疾病的患者，肺移植仍然是必要的。这也突显了为携带不合格突变的患者和不能耐受ETI的患者提供有效非移植治疗的持续需求。

**D组**：A组和C组肺移植比例的下降被D组受者比例的急剧上升所抵消，D组现在占美国成人肺移植的71.8%，2012年至2023年间D组受者的数量翻了一番以上[1]。为什么会这样？这可能是多种因素共同作用的结果：B组和C组的医学治疗改善使得移植需求减少；许多中心放宽了年龄和其他限制；同时，D组患者更频繁地使用体外膜氧合（ECMO）或机械通气等桥接策略，导致总体候补者数量增加，且这些患者的分配评分较高，从而优先考虑这些患者的器官分配。此外，近年来也出现了针对纤维化肺疾病的新型治疗方法。除了已建立的抗纤维化治疗（如nintedanib和pirfenidone，适用于IPF[15,16]和其他具有进行性纤维化的ILD[17]）外，现在还有联合治疗或单药治疗（如nerandomilast[18,19]）来减缓纤维化进展，以及当纤维化合并3级肺动脉高压时使用吸入型treprostinil[20]。尽管有这些进展，肺纤维化的生存率并未显著提高，因此仍需进行肺移植。

**体外膜氧合作为移植的桥接手段**：
ECMO曾被认为是肺移植的绝对禁忌症。国际心肺移植学会（ISHLT）早期版本的指南将ECMO视为相对禁忌症，建议仅选择符合条件的患者进行ECMO桥接治疗（ECMO-BTT）[21,22]。根据最新的OPTN报告，ECMO-BTT占所有肺移植受者的6.7%[3?]。2009年的流感流行以及ECMO技术的改进使得ECMO作为流感恢复的桥接手段使用增加，尤其是考虑到部分患者的年龄较小[23,24]。由于一些患者未能康复，许多人接受了肺移植，并取得了满意的结果，随后ECMO-BTT患者数量增加[25,26]。COVID-19大流行也增加了ECMO的使用，并为肺移植开辟了新的适应症。初步研究表明，因COVID-19引起的急性呼吸窘迫综合征接受肺移植的患者与非COVID-19原因的患者1年生存率相似[27]。最新的ISHLT共识认为，ECMO-BTT的最佳候选者为孤立性肺衰竭且具有良好康复潜力的人，最好采用清醒状态下进行ECMO[28?]。

**从肺分配评分到综合分配评分**：
肺移植受者的分配评分更新旨在提高器官分配的公平性，减少候补者死亡率并优化移植后的生存率。每次更新都可能对受者产生不利或有利的影响，这些影响可能只有通过回顾性研究才能完全了解。例如，LAS在2015年进行了修订，加入了更多与肺动脉高压相关的数据点（中心静脉压、心脏指数和胆红素水平），但在2021年因发现肺动脉高压患者的候补者死亡率显著高于COPD或囊性纤维化患者而被移除[29]。人们原本希望CAS（综合分配系统）的更新能够改善肺动脉高压患者的情况，但回顾性分析显示，在LAS（旧分配系统）和CAS时代之间，等待名单上的患者死亡率并没有显著改善，这一组患者的等待名单死亡率仍然高于非肺动脉高压患者组（图3）[30]。值得注意的是，CAS更加重视移植后的预测生存率，这自然有利于较年轻的候选人。由于患有纤维化肺疾病的患者往往年龄较大，因此D组（需要肺移植的患者）的总数有所减少[31]，这可能是由于难以为这些老年患者找到合适的捐献者；因此，患有纤维化肺疾病的老年患者可能会因CAS的更新而处于不利地位。

**图3：按诊断组划分的等待名单死亡率**。该图表展示了美国肺移植分配系统在不同时代及过渡期间的差异。LAS 1代表2017年11月24日至2021年9月30日；LAS 2代表2021年10月1日至2023年3月8日；CAS代表2023年3月9日至2024年6月27日。2021年对LAS系统的修改并未显著改善肺动脉高压患者的等待名单死亡率问题。2023年CAS实施后，肺动脉高压患者的等待名单死亡率仍然高于非肺动脉高压患者组。来源：参考文献[30]。

CAS更新的一个目标是消除明确的地理界限，并将医疗紧急性纳入分配效率中，以期减少等待名单上的死亡人数[32]。等待名单上的ECMO-BTT（体外膜氧合-支气管肺泡灌洗）患者代表了最高的医疗紧急性，是评估CAS影响的一个合适群体。一项回顾性分析显示，在CAS实施前后，ECMO-BTT患者的等待时间有所缩短[33]。

**结论**：非移植疗法的进步显著影响了患有晚期肺疾病患者的临床预后。以囊性纤维化为例，某些疗法的进步大大减少了这些患者对肺移植的需求。有必要进一步研究其他医疗疗法对COPD（慢性阻塞性肺疾病）、肺动脉高压和IPF（特发性肺纤维化）患者无移植生存率的影响。ECMO-BTT仍然是该领域的重要工具，继续研究如何优化这一资源的使用并仍能获得以患者为中心的治疗结果至关重要。每年需要肺移植的人数持续超过可用捐献者的数量。虽然CAS更新在推进肺移植公平性方面取得了进展，但仍有很大的空间来完善肺移植分配策略，以解决肺动脉高压患者（以及可能的IPF患者）所面临的潜在不平等问题。

**致谢**：无。

**财务支持与赞助**：无。

**利益冲突**：D.F.D.从Boehringer Ingelheim、Abbvie、PureTech和Insmed获得了咨询费用，并且是Boehringer Ingelheim演讲团的成员。他获得了囊性纤维化基金会的研究支持。E.S.C.和F.L.没有需要披露的利益冲突。