综述：胰腺癌病因及发病机制研究进展：一项叙述性综述

《Frontiers in Oncology》：Research progress on the etiology and pathogenesis of pancreatic cancer: a narrative review

　　

胰腺癌（Pancreatic cancer, PC）是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，目前缺乏有效的早期筛查、诊断及治疗手段。尽管其发病率较低，但死亡率极高。近年来全球确诊病例数持续上升，胰腺癌已成为全球第六大癌症相关死亡原因。当前包括手术切除、化疗、放疗、分子靶向治疗及生物免疫治疗在内的临床治疗策略，尚未显著改善胰腺癌患者的生存预后。因此，探索安全有效的治疗方法并阐明胰腺癌的病因机制成为临床治疗的重点方向。胰腺癌的发生发展涉及多层次机制，包括环境暴露、遗传易感性、代谢异常、慢性炎症、癌前病变进展、肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）重塑及免疫逃逸。本文基于吸烟、饮酒、肥胖、糖尿病、慢性胰腺炎、基因突变及多条信号通路的现有研究，从证据强度、机制合理性及临床转化价值角度进行批判性综述，旨在深化对胰腺癌起始及进展的理解，为其早期诊断及精准治疗提供新方向。

2 胰腺癌的发病机制

2.1 癌前病变与早期进展模型

胰腺癌最主要的癌前病变为胰腺上皮内瘤变（Pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN）、导管内乳头状黏液性肿瘤（Intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN）及黏液性囊性肿瘤（Mucinous cystic neoplasm, MCN）。其中PanIN多为显微镜下病变，遵循从低级别到高级别病变再进展为浸润癌的轨迹；IPMN与MCN为影像学可检测的囊性癌前病变，为临床监测与干预提供了明确窗口期。基因组研究证实IPMN与MCN可直接进展为浸润性胰腺癌，高级别异型增生与浸润癌之间存在可临床利用的早期识别与干预时间窗。PanIN进展模型中，KRAS突变是最早且最稳定的分子事件，低级别病变即可检测到KRAS异常，而CDKN2A失活及TP53、SMAD4改变更多出现在疾病后期，参与肿瘤进展与侵袭而非仅起始阶段。早期KRAS驱动的腺泡-导管化生（Acinar-to-ductal metaplasia, ADM）是连接胰腺组织损伤、慢性炎症与PanIN形成的重要中间状态，生理性短暂ADM具有一定可逆性，但当持续KRAS激活、炎症刺激与表观遗传重塑共存时，可进展为PanIN，成为胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）发生的关键早期事件。慢性炎症不仅是胰腺癌危险因素，还可促进ADM稳定、诱导细胞可塑性、改变间质与免疫微环境，直接参与癌前病变演化。慢性胰腺炎对PanIN进展的促进作用已在动物模型与流行病学研究中得到较强证据支持，携带致癌KRAS的小鼠中，胰腺炎可显著加速早期PanIN向高级别病变及浸润癌进展，人群层面慢性胰腺炎也被广泛认为是胰腺癌的重要危险因素，但需注意动物模型的急性或化学诱导胰腺炎与人类长期慢性胰腺炎存在差异，炎症持续时间、微环境组成及遗传背景均可能影响研究结果的转化相关性。在临床转化层面，内镜超声引导下细针活检（Endoscopic ultrasound-guided fine-needle biopsy, EUS-FNB）不仅可用于病理诊断，还能为新辅助治疗前组织学确认、分子检测、免疫微环境评估及临床试验入组提供样本，研究显示20G侧孔切割活检针较22G反斜面侧孔针可获得更高比例的组织学样本，为术前组织学评估及胰腺癌精准分型提供技术支持，其核心价值更在于获取充足组织用于基因突变、间质组成及免疫表型分析。

2.2 吸烟

环境因素在胰腺癌发生发展中不可或缺，其中吸烟与胰腺癌风险呈正相关，二手烟暴露也会增加患病易感性。香烟烟雾暴露可刺激胰腺上皮内瘤变病变的数量与体积增长，通过降低巨噬细胞招募与表型相关的组蛋白乙酰化水平，促进癌前及癌细胞存活，使胰腺病变数量显著增加。烟草燃烧可产生尼古丁、丁二烯、醛类、细菌内毒素、自由基、多环芳烃、烟草特异性亚硝胺及高浓度一氧化氮等多种有害化学物质，诱导胰腺炎症与纤维化，与遗传因素协同抑制细胞死亡、刺激细胞增殖，推动胰腺癌进展。吸入香烟烟雾可造成胰腺外分泌腺形态损伤，诱导胰蛋白酶原与胰凝乳蛋白酶原的基因表达，进一步降低胰酶水平，引发胰腺炎症与纤维化。尼古丁可激活AKT-ERK-MYC信号通路，抑制Gata6启动子活性并导致GATA6蛋白表达缺失，进而引起腺体分化丢失、致癌KRAS过度激活、肿瘤侵袭性增强及上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymal transition, EMT）诱导，增加循环肿瘤细胞数量并促进肝转移。研究还发现，香烟烟雾暴露小鼠的癌前病变中，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）主要促进肝素结合表皮生长因子样生长因子（Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor, HB-EGF）上调表达，且烟雾暴露会在胰腺癌进展早期造成部分免疫抑制。总体而言，吸烟与胰腺癌风险的关联具有高度流行病学一致性，且有合理的致突变与促炎机制支持，是相对明确的危险因素，但相关机制证据多来自动物或体外模型，不同吸烟剂量、戒烟时长、遗传背景及炎症状态的交互作用仍需更精细的人群研究验证，其最清晰的临床转化价值仍在于一级预防，即戒烟与减少烟草暴露。

2.3 饮酒

研究表明，高酒精摄入与胰腺癌风险升高相关，尤其是长期大量饮酒可使胰腺癌风险升高约35%。胰腺是酒精非氧化代谢的重要器官，乙醇及其代谢产物（如乙醛）可影响胰腺的外分泌与内分泌功能，约70%的胰腺炎由长期大量饮酒导致，慢性重度饮酒会增加胰腺癌风险。乙醇在体内经细胞色素P450系统代谢产生大量活性氧，激活核因子-κB（Nuclear factor-κB, NF-κB）信号通路，促进炎症因子转录激活，损伤胰腺组织，加速胰腺癌发生。酒精毒性主要取决于乙醇与脂肪酸生成的脂肪酸乙酯，非氧化酒精代谢产物可直接作用于活化的胰腺星状细胞，诱导细胞质钙超载，扰乱线粒体功能并触发细胞死亡，导致胰腺纤维化并加速胰腺癌进展。此外，乙醇可抑制自然杀伤细胞活性，激活单核细胞与巨噬细胞并释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1及白细胞介素-6，还可通过损害吞噬功能导致树突状细胞异常，加剧炎症反应，降低免疫系统识别清除异常细胞的能力，加速胰腺癌发生发展与免疫逃逸。但饮酒相关证据受混杂因素影响较明显，尤其是吸烟、饮食、慢性胰腺炎及社会行为因素的共同作用，与吸烟相比，饮酒作为独立危险因素的证据强度相对较弱，低至中度饮酒与胰腺癌风险的关联仍存在争议。

2.4 肥胖

肥胖是胰腺癌的重要危险因素之一，流行病学调查显示全球超6亿人受肥胖影响，1975年以来全球肥胖患病率增至原先3倍，将进一步加重胰腺癌的疾病负担。高体重指数（Body mass index, BMI）已被证实可升高胰腺癌风险，一项纳入超15万人的研究显示，调整年龄、吸烟、糖尿病等危险因素后，BMI超过30 kg/m2的人群胰腺癌风险较BMI低于23 kg/m2人群高72%，且不仅成年期BMI变化与胰腺癌风险相关，儿童期高BMI也与70岁前胰腺癌发病风险升高相关。脂肪因子是脂肪组织作用于全身的介导分子，瘦素与脂联素是其中最重要的两种生物活性肽。肥胖胰腺癌患者血液中，具有促炎效应、可促进肿瘤细胞增殖与血管生成的瘦素水平升高，而具有抗炎、抗血管生成及抗肿瘤细胞增殖功能的脂联素水平降低。瘦素通过激活PI3K/Akt信号通路调节胰腺癌细胞葡萄糖代谢并促进其增殖，还可通过激活JAK2/STAT3信号通路上调基质金属蛋白酶13水平，促进细胞外基质降解，加速胰腺癌细胞淋巴结转移。脂质运载蛋白-2（Lipocalin-2, LCN2）是一种有潜力的脂肪因子，在肥胖胰腺癌患者血清中显著上调，且人类胰腺癌患者化疗后血清LCN2水平较化疗前明显降低，提示其可能作为胰腺癌预后标志物。研究显示，高脂饮食喂养的KRAS^G12D小鼠中敲除Lcn2基因可减少细胞外基质沉积与免疫细胞浸润，降低胰腺上皮内瘤变形成并延缓胰腺癌进展，而下调LCN2特异性受体SLC22A17可消除上述效应。肥胖相关机制具有扎实的流行病学基础，但其下游分子通路多来自临床前研究，尚未形成成熟干预靶点，尽管LCN2、瘦素、脂联素等生物标志物与胰腺癌预后及代谢状态相关，但仍缺乏大规模前瞻性验证以确定其能否作为稳定的早期诊断指标或治疗靶点。

2.5 遗传因素

胰腺癌是由遗传因素与环境因素交互作用导致的复杂疾病，个体遗传背景在肿瘤发生中起重要作用，遗传因素较环境因素具有更强的机制确定性及更高的临床转化价值，尤其在高危人群筛查、遗传咨询、分子分型及靶向治疗中意义重大。

2.5.1 胰腺癌基因组突变

胰腺癌发生发展伴随大量基因突变，与其发病机制密切相关的基因包括TP53、SMAD4、CDKN2A、ARID1A、ROBO2，以及KDM6A、PREX2等新型候选驱动基因。基因组研究显示胰腺癌突变基因存在显著异质性，这也解释了传统临床研究设计难以在其他未入组胰腺癌患者中显现疗效的原因。绝大多数胰腺癌患者存在基因组稳定性破坏，约97%的患者存在基因位点突变、扩增、缺失、易位及倒位等基因组重排。约90%的胰腺癌患者携带KRAS突变，主要集中于G12、G13及Q61三个密码子，这是胰腺癌最常见的致癌事件，也是正常细胞向始发细胞转化的关键起始因素。KRAS作为一种小GTP酶，可激活MAPK-ERK信号通路，通过调控代谢通路适应、抵抗炎症相关衰老、影响自噬及上调应激颗粒等多途径增强细胞对微环境的适应性，促进肿瘤细胞存活与增殖。CDKN2A位于9号染色体，编码p16、p14等蛋白，作为关键抑癌基因，可通过结合并抑制周期蛋白依赖性激酶4/6（Cyclin-dependent kinases 4/6, CDK4/6）抑制细胞周期进展，发挥抑癌作用。研究显示p16抑癌基因胚系突变可诱发胰腺癌，而p14胚系突变是否存在尚不明确。p16蛋白可抑制CDK4与CDK6活性，阻止RB蛋白失活磷酸化，最终诱导细胞衰老与细胞周期阻滞，CDKN2A失活的胰腺导管腺癌对紫杉醇等药物敏感，提示针对此类突变肿瘤存在潜在治疗策略，同一患者同时发生胰腺癌与黑色素瘤的部分病例由CDKN2A胚系突变导致，体现遗传易感性。与前述基因不同，TP53与SMAD4失活是胰腺癌发生的相对晚期事件，其出现提示存在潜在致死性肿瘤，被认为与侵袭性胰腺癌相关。TP53基因位于17号染色体，通过调节细胞分裂发挥抑癌作用，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达，50%–90%的胰腺癌患者可检测到TP53突变，且常与KRAS突变共存，提示胰腺癌早期发生。突变型P53在胰腺癌患者中积累，丧失正常功能，无法诱导P21等转录活性基因表达，其中P53 TAD2突变可通过过度激活Ptpn14负调控Yap，作为超级抑癌基因发挥作用，提示p53-Ptpn14-Yap轴是胰腺癌的关键抑癌轴，有望成为潜在治疗靶点，同时TP53突变显著影响胰腺癌肿瘤微环境，调节免疫反应、T细胞分化及癌症相关成纤维细胞相互作用。SMAD4介导胰腺细胞增殖与凋亡，超过20%的胰腺导管腺癌患者可检测到SMAD4突变或缺失，50%的晚期胰腺癌病例存在SMAD4特异性失活。SMAD4编码转化生长因子-β（Transforming growth factor-β, TGF-β）与骨形态发生蛋白（Bone morphogenetic protein, BMP）信号通路相关蛋白，TGF-β是具有促瘤与抑瘤双重效应的多效性蛋白，被确定为上皮-间质转化的强效诱导剂，该过程赋予上皮细胞迁移与侵袭特性，因此TGF-β信号异常与上皮-间质转化和胰腺癌侵袭性密切相关。TGF-β-SMAD4通路还可通过促进细胞周期抑制剂（如p15、p21及p27）转录发挥抑瘤作用，这些抑制剂可阻断周期蛋白依赖性激酶，通过上调促凋亡基因转录诱导生长停滞与凋亡。当SMAD4因错义、无义或移码突变丧失正常功能时，经典TGF-β-SMAD4信号轴被破坏，其抑癌活性受损。除上述基因外，已发现的突变基因还包括MLL3、TGFBR2、ARID1A、SF3B1等染色质修饰相关基因，参与DNA损伤修复的ATM，以及与其它机制相关的ZIM2、MAP2K4、NALCN、SLC16A4、MAGEA6等新型突变基因。

2.5.2 胰腺癌易感基因突变

随着高通量测序技术发展，全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）成为识别恶性肿瘤易感相关基因与位点的主要策略。一项涉及7683例胰腺癌患者与14397例欧洲血统对照的多阶段GWAS发现了7q32、16q23.1、13q12.2及22q12.1四个达到全基因组显著性水平的新位点，以及5p15.33与8q24.2两个额外易感位点。另一项针对3851例胰腺癌患者与3934例未患病对照的GWAS证实了位于13q22.1、1q32.1及5p15.33的三个常见胰腺癌易感位点。亚洲人群情况存在差异，日本胰腺癌为癌症相关死亡第五大原因，一项纳入991例浸润性胰腺导管腺癌病例与5209例对照的GWAS发现了6p25.3、12p11.21及7q36.2三个与胰腺癌易感性显著相关的基因组位点。中国一项覆盖16个省区市25家医院2603例胰腺癌患者与2877例对照的GWAS识别出21q21.3、5p13.1、21q22.3、22q13.3及10q26.11五个新的易感位点，有望成为胰腺癌预防或治疗的潜在靶点。需注意，GWAS发现的多数位点位于非编码区，其功能通常不通过改变蛋白质结构实现，而是通过调控基因表达、染色质可及性、增强子活性或长链非编码RNA（Long non-coding RNA, lncRNA）功能影响疾病风险。尽管部分位点已开展机制研究，但大多数易感位点仍缺乏明确的生物学解释，因此现阶段遗传易感性研究的价值主要在于风险分层与机制线索发现，而非直接指导治疗，未来应整合GWAS、全外显子测序、单细胞多组学、类器官模型及临床表型数据，提升遗传学发现的解释力与临床应用性。

2.6 免疫因素

胰腺癌具有高度异质性的肿瘤微环境，由肿瘤细胞、免疫细胞、癌症相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）、细胞外基质、细胞因子及其他支持肿瘤巢生长进展的分子共同构成。胰腺癌独特的肿瘤微环境表现为细胞毒性T细胞低浸润但免疫抑制细胞丰富，导致常规免疫治疗对胰腺癌疗效不佳。胰腺癌进展过程中，肿瘤细胞代谢适应性与糖酵解能力显著增强，导致肿瘤微环境中乳酸等代谢产物积累，进而招募髓源抑制细胞与肿瘤相关巨噬细胞等免疫抑制细胞，形成促进肿瘤增殖、转移及抵抗免疫攻击的微环境。免疫微环境中过量积累的乳酸驱动组蛋白H3K18乳酸化修饰，促进胆固醇合成与释放，积累的胆固醇可极化肿瘤相关巨噬细胞向M2表型转化，并抑制CD8⁺T细胞活性。乳酸代谢与胰腺癌多条信号及代谢通路交互作用，既可作为能量代谢底物，也可通过多种机制直接促进肿瘤生长与侵袭。研究显示，缺氧肿瘤细胞产生的乳酸可被邻近常氧区域的癌细胞或成纤维细胞摄取，转化为丙酮酸后在线粒体中氧化，在葡萄糖缺乏时提供替代能量来源。乳酸还可激活HIF-1α、NF-κB等转录因子，在高乳酸与缺氧环境下，HIF-1α、c-Myc等致癌因子持续激活，驱动血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）及其受体VEGFR2、NF-κB等下游信号通路持续活化，不仅促进肿瘤血管生成以支持生长，还诱导促增殖基因表达，形成肿瘤进展的正反馈环路。胰腺癌微环境中存在大量调节性T细胞，可通过表达细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4并分泌IL-35抑制效应T细胞增殖与活化，还可抑制树突状细胞的抗原呈递功能，阻断免疫反应。其中乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase, LDH）是糖酵解通路的关键酶，血清LDH水平反映肿瘤的系统性乳酸代谢状态，一项晚期胰腺癌患者回顾性分析显示，低血清LDH水平患者生存期显著更长，提示血清LDH可作为评估胰腺癌侵袭性与预后的重要生物标志物。乳酸脱氢酶A（Lactate dehydrogenase A, LDHA）是调控乳酸生成的首选靶点，在胰腺癌小鼠模型中，LDHA抑制剂FX11可降低瘤内乳酸水平，延缓肿瘤进展，并增强抗肿瘤免疫反应，包括增加CD8⁺T细胞与NK细胞浸润。CAF异质性是解释胰腺癌免疫排斥与治疗耐药的关键问题，早期研究常将CAFs视为单一促瘤细胞群，而单细胞测序与空间分析显示CAFs至少包含肌成纤维细胞样CAFs（Myofibroblastic CAFs, myCAFs）、炎性CAFs（Inflammatory CAFs, iCAFs）及抗原呈递CAFs（Antigen-presenting CAFs, apCAFs）等亚型。myCAFs通常位于肿瘤细胞旁，表达α-SMA、COL1A1等间质相关分子，参与细胞外基质沉积、组织硬度增加及药物递送屏障形成；iCAFs主要分布于距离癌细胞较远的间质区域，分泌IL-6、LIF、CXCL1等炎性介质，促进髓系细胞招募与免疫抑制；apCAFs表达MHC-II、CD74等抗原呈递相关分子，但缺乏经典共刺激分子，可能诱导CD4⁺T细胞耐受或调节性T细胞形成。免疫排斥机制并非由“过度间质”单一因素导致，而是CAFs、细胞外基质、趋化因子及免疫检查点共同作用的结果。FAP⁺CAFs可分泌CXCL12将T细胞限制在肿瘤巢外，而阻断CXCL12/CXCR4轴已在动物模型中显示出增强抗PD-L1治疗应答的效果。同时人源CAFs可诱导CD4⁺与CD8⁺T细胞表达PD-1、TIM-3、CTLA-4、LAG-3等抑制性受体，损害T细胞细胞毒性功能。值得注意的是，在某些模型中直接清除α-SMA⁺CAFs或广泛削弱纤维化间质反而可能增强免疫抑制并加速肿瘤进展，提示CAFs并非简单的单一治疗靶点，而是兼具促瘤与抑瘤功能的动态细胞群体，未来治疗策略应避免非选择性“间质清除”，转而基于CAF亚型、空间分布及免疫状态进行精准调控。

3 糖尿病与胰腺癌

流行病学研究已证实糖尿病是胰腺癌的重要危险因素，糖尿病患者胰腺癌发病风险升高1.5–2.0倍，尤其是长病程2型糖尿病患者。长期糖尿病被认为是胰腺癌发生的关键危险因素，部分降糖药物的使用可调节胰腺癌风险，而以高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗及全身性慢性炎症反应为代表的代谢紊乱均可促进胰腺癌发生发展。高血糖是2型糖尿病的核心特征之一，持续暴露于高血糖乃至糖尿病前期状态均可显著升高胰腺癌风险。糖尿病与胰腺癌关系密切，约85%的胰腺癌患者会出现糖耐量受损甚至糖代谢异常。高血糖可能通过生成过氧化氢调控胰腺癌组织中上皮-间质转化相关因子表达，促进胰腺癌细胞侵袭与迁移能力。血糖可为癌细胞提供能量，促进恶性细胞生长，糖代谢控制不佳的患者常伴随慢性炎症标志物水平升高，不受控的促炎反应诱导慢性炎症状态，形成促瘤微环境，导致免疫过度激活与癌症进展。值得注意的是，胰腺导管腺癌具有高化疗耐药性，而高血糖状态可显著增强常规单药及多药化疗方案对胰腺导管腺癌的疗效。高血糖可通过多条通路促进胰腺癌发生发展，85%的胰腺癌患者伴随糖耐量受损甚至糖尿病，高糖条件下乳酸脱氢酶A活性及己糖激酶2（Hexokinase 2, HK2）、血小板型磷酸果糖激酶（Phosphofructokinase platelet, PFKP）表达水平显著上调，高糖诱导的缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）积累可升高LDHA活性及HK2、PFKP表达，增强胰腺癌糖酵解以促进疾病进展。高血糖还可能通过调控主要组织相容性复合体I类链相关蛋白A和B（Major histocompatibility complex class I chain-related proteins A and B, MICA/B）的细胞表面表达，帮助胰腺癌细胞逃避免疫杀伤——高糖通过抑制MICA/B表达，保护胰腺癌细胞免受自然杀伤（Natural killer, NK）细胞介导的杀伤作用。Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路相关分子在胰腺癌组织/细胞中过表达，与患者不良预后密切相关，高糖以Wnt/β-连环蛋白信号通路依赖的方式加剧β-连环蛋白的异常激活，增强胰腺癌的恶性生物学行为。研究显示，常用口服降糖药二甲双胍可在体外抑制Panc1、PK1、PK9等胰腺癌细胞系增殖，还可在体外及体内降低表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）Tyr845位点磷酸化水平及胰岛素样生长因子1受体（Insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R）表达，可能通过调控microRNAs影响胰腺癌细胞周期相关分子，具有降低胰腺癌风险与改善预后的潜力。但降糖药物能否显著降低胰腺癌发病率或改善预后在不同研究中存在异质性，且受适应证偏倚、糖尿病病程、肿瘤分期及治疗方案的显著影响，因此糖尿病相关机制的临床转化重点应放在高危人群识别、新发糖尿病生物标志物筛查及代谢状态对治疗反应影响的评估上。

4 胰腺炎与胰腺癌

胰腺炎与胰腺癌是胰腺外分泌部的两大疾病，前者分为急性与慢性两类，急性胰腺炎反复发作可激活胰腺星状细胞，诱导胰腺腺体不可逆损伤，加速慢性胰腺炎进展中的胰腺萎缩与纤维化。近年来大量证据证实，长期慢性胰腺炎是胰腺癌发生的强危险因素，胰腺炎后糖尿病与胰腺内脂肪过度沉积可特异性影响胰腺内的宏观环境与微环境。慢性胰腺炎向胰腺癌的转化是一个复杂且漫长的过程，一项对218例慢性胰腺炎患者的随访研究显示，9例进展为胰腺癌，从慢性胰腺炎确诊到胰腺癌确诊的平均时间为9.6年，约5%的慢性胰腺炎患者会发展为胰腺癌。胰腺炎炎症微环境中，分泌酶的消化腺腺泡细胞可发生腺泡-导管化生，这种化生改变被公认为胰腺癌的前兆，同时氧化应激与炎症反应可促进胰腺炎进展，并与致癌KRAS突变、抑癌基因失活等遗传因素交互作用，启动并加速胰腺上皮内瘤变进程。炎症分子还可通过上皮与间质细胞的自分泌及旁分泌作用促进肿瘤生长。胰腺内神经结构改变是慢性胰腺炎与胰腺癌患者共有的典型特征，胰腺内神经的大小与数量显著增加，自主神经纤维与感觉神经纤维比例逆转，且这些神经被神经周围炎症细胞浸润或被胰腺癌细胞侵犯。研究显示，慢性胰腺炎症增强的IL-22信号可促进KRAS突变介导的STAT5磷酸化，而STAT5激活是致癌KRAS信号的关键下游效应因子，对腺泡-导管化生及胰腺癌进展至关重要。总体而言，慢性胰腺炎与胰腺癌的关联证据链相对完整，但临床挑战在于识别真正具有胰腺癌进展高风险的患者，并建立安全可持续的监测策略。

5 通路机制

5.1 PI3K/Akt/mTOR信号通路

PI3K/Akt/mTOR通路异常激活在肿瘤发生中起关键作用，与细胞增殖、自噬、凋亡、血管生成、上皮-间质转化及化疗耐药等多个致瘤过程密切相关。在PI3K/AKT通路中，PI3K可上调基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases, MMPs）表达，其中MMP-2与MMP-9在促进胰腺癌细胞转移与进展中作用突出。p130Cas是介导整合素与生长因子受体信号转导的衔接蛋白，作为KRAS的重要下游效应因子，可促进PI3K激活并诱导胰腺腺泡腺泡-导管化生，进一步进展为肿瘤。相应受体受刺激后，PI3K调控磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate, PIP3）以诱导Akt激酶磷酸化激活，激活的Akt可调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）等多种下游蛋白，调节自噬与凋亡等细胞过程。AKT激活包含两个磷酸化过程，包含三个亚型，其中AKT2在胰岛效应细胞中表达，高脂饮食的长期刺激可触发Akt2激活，导致胰岛细胞显著增殖，破坏胰岛细胞增殖与凋亡平衡。激活的AKT具有多重生物学功能，包括激活cAMP响应元件结合蛋白、使叉头框转录因子FoxO移位、抑制周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27、激活mTOR，从而诱导胰腺癌细胞生长与凋亡并促进蛋白质合成。从证据强度看，PI3K/Akt/mTOR通路是胰腺癌中机制明确的通路，拥有丰富的临床前证据，但单纯抑制该通路常受反馈激活、通路冗余及毒性限制，未来研究应更关注该通路在KRAS状态、代谢条件及联合治疗策略背景下的分层价值。

5.2 Wnt/β-连环蛋白信号通路

Wnt信号通路是调控干细胞分化、器官发生及细胞存活的关键信号通路之一，是多种肿瘤的潜在调控靶点。Wnt基因最初在黑腹果蝇中发现，为一种导致无翅表型的突变，随后在小鼠15号染色体上发现一个保守位点被命名为int，由于果蝇基因与小鼠基因同源，故合并命名为Wnt。经典通路中，当Wnt受体未结合配体时，β-连环蛋白被破坏复合物磷酸化后降解；当配体与受体结合时，诱导Dishevelled蛋白磷酸化激活，使糖原合成酶激酶-3β（Glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β）从破坏复合物解离，β-连环蛋白无法被磷酸化降解，而是在胞质大量积累并转位入核，调控靶基因表达。胰腺囊性病变（Pancreatic cystic lesions, PCLs）是胰腺癌的癌前病变，导管内乳头状黏液性肿瘤是其主要类型之一，环指蛋白43（Ring finger protein 43, RNF43）作为E3泛素连接酶，是导管内乳头状黏液性肿瘤中最常突变的基因，可通过介导Wnt配体-卷曲蛋白复合物泛素化降解，并将转录因子4（Transcription factor 4, TCF4）锚定在核膜上抑制其转录活性，从而激活Wnt/β-连环蛋白信号通路。Wnt/β-连环蛋白通路在导管内乳头状黏液性肿瘤及部分胰腺癌亚型中的作用具有较强生物学合理性，但不同癌前病变及组织学亚型间存在显著差异，因此该通路更适合被视为特定分子亚型或囊性病变的进展风险评估组成部分，而非所有胰腺癌的通用驱动机制。

5.3 NF-κB信号通路

NF-κB信号通路在调节免疫与炎症反应中起重要作用，参与调控多种基因表达，对增殖、分化、存活及凋亡等细胞过程至关重要，且与肿瘤发生发展过程中生长调控相关的血管生成因子、黏附分子及癌基因表达相关。NF-κB蛋白家族包括RelA（p65）、RelB、c-Rel、p50（p105前体）及p52（p100前体），由配体、受体、受体近端信号衔接蛋白、NF-κB抑制剂（Inhibitor of NF-κB, IκB）及NF-κB二聚体组成。经典通路中，NF-κB复合物由p65与p50两个亚基组成，配体与各自受体（如Toll样受体、TNF受体、IL-1受体）结合诱导受体构象改变，进而激活NF-κB抑制剂激酶（Inhibitor of NF-κB kinase, IKK）蛋白，使NF-κB从胞质二聚体释放并转位入核，调控相关生物学过程的基因表达。非经典通路中，不同类别受体触发激酶激活以诱导NF-κB磷酸化，主要激活IKK1介导p100磷酸化为p52，形成的RelB与p52复合物发挥生物学功能。NF-κB信号激活可促进胰腺癌进展，胰腺癌标本中过表达的白细胞介素-1受体相关激酶2（Interleukin-1 receptor-associated kinase 2, IRAK2）可通过增强NF-κB磷酸化驱动胰腺癌细胞糖酵解，为胰腺癌细胞存活与增殖提供生物能量，加速胰腺癌生长。NF-κB的其他靶基因如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子及血小板衍生生长因子可与IL-8协同介导血管基底膜降解与细胞外基质重塑，促进血管生成。研究显示，敲低AHNAK2可抑制胰腺导管腺癌小鼠肿瘤生长并延长生存期，显著抑制胰腺导管腺癌细胞增殖、迁移与侵袭；AHNAK2基因属于AHNAK蛋白家族，在胰腺癌组织中高表达且与不良预后相关，有望作为胰腺导管腺癌患者的潜在预后生物标志物。机制上，NF-κB激活可逆转AHNAK2基因敲低效果，降低磷酸化p65、磷酸化IκBα及基质金属蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9, MMP-9）表达，与抑制NF-κB/MMP-9信号通路激活相关。巨噬细胞可通过CC基序趋化因子配体5上调胰腺癌细胞中TNF受体相关因子6表达，激活NF-κB，增强胰腺癌细胞中TNF样弱凋亡诱导剂的细胞非自主激活，从而促进去神经支配诱导的肌肉萎缩，参与胰腺癌患者恶病质的发生。NF-κB通路的优势在于能够连接慢性炎症、代谢重编程与免疫抑制，是解释胰腺炎向胰腺癌转变的重要机制之一，但由于NF-κB广泛参与正常免疫反应，直接全身抑制存在毒性与特异性不足的问题，因此其转化价值更可能体现在靶向上游炎症节点、特定细胞群或联合治疗策略上。

5.4 TGF-β/Smads信号通路

TGF-β可刺激成纤维细胞活化与增殖，导致细胞外基质沉积，在炎症调节、细胞增殖、分化及多种组织愈合中发挥多效稳态功能，其表达水平通常与疾病严重程度密切相关。哺乳动物TGF-β基因有三种亚型，即TGF-β1、TGF-β2与TGF-β3，其中TGF-β1与癌症关联最密切。TGF-β有三种受体（TGF-βRI、TGF-βRII、TGF-βRIII），Smad蛋白作为配体与受体的中介，已知可分为九类，其中Smad3被TGF-βRII磷酸化是信号转导的关键步骤。TGF-β首先结合TGF-βRII并触发TGF-βRI磷酸化，激活的TGF-βRI/TGF-βRII复合物进一步磷酸化Smad2与Smad3蛋白，二者与Smad4结合形成复合物，该激活复合物可与其他转录因子相互作用以调控TGF-β信号。肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，参与胰腺癌血管生成、生长及转移等过程，TGF-β1由淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等所有白细胞谱系产生，其表达通过自分泌与旁分泌模式协调调节这些免疫细胞的分化、增殖与活化状态。研究显示TGF-β1与人类胰腺癌生长呈正相关，破坏TGF-β1可抑制胰腺癌生长刺激，显著增强抗肿瘤免疫，并使胰腺癌对化疗增敏，靶向TGF-β1可能成为高致死性胰腺癌的治疗突破口。在胰腺癌早期，TGF-β信号通路通过抑制细胞增殖、诱导凋亡延缓胰腺癌生长与迁移；而在胰腺癌晚期，癌细胞可逃避TGF-β的抑制作用，转而利用该通路促进肿瘤血管生成、癌细胞分裂与分化，加速胰腺癌进展。TGF-β通路相关证据较为复杂，兼具较强的机制支持与显著的情境依赖性，因此不应简单将其归类为“促瘤通路”或“抑瘤通路”，未来研究应结合SMAD4状态、CAF亚型、肿瘤分期及免疫浸润特征进行分层，避免非选择性抑制带来非预期后果。

5.5 JAK2/STAT3信号通路

Janus激酶（Janus kinase, JAK）/信号转导与