诱导化学免疫疗法在HPV阴性口咽鳞状细胞癌中的亚位点特异性获益

《Frontiers in Oncology》：Subsite-specific benefit of induction chemoimmunotherapy in HPV-negative oropharyngeal squamous cell carcinoma

　　

摘要目的：评估在诱导化疗中加入免疫检查点抑制剂（ICIs）是否能改善HPV阴性口咽鳞状细胞癌（OPSCC）的预后，以及疗效是否因原发肿瘤亚位点而异。
方法：研究人员回顾性分析了99例新诊断的HPV阴性OPSCC患者，这些患者接受了诱导治疗随后进行根治性放化疗。患者接受单纯诱导化疗（IC；n=73）或IC联合ICI（IC+ICI；n=26）。无进展生存期（PFS）是主要终点，总生存期（OS）是次要终点。采用倾向性评分匹配（PSM）调整基线不平衡。对舌根（BOT）和非BOT肿瘤进行了亚组分析。
结果：在整体队列中，IC+ICI与数值上改善的PFS和OS相关，但在PSM前后差异均无统计学显著性。在非BOT队列中，PSM前后IC+ICI均与显著改善的PFS相关。匹配前，IC+ICI组的24个月和36个月PFS率均为100%，而IC组分别为74.0%和68.9%；匹配后，相应比率分别为100%和100%对比77.0%和72.9%。OS无显著差异，尽管结果始终倾向于IC+ICI。在BOT队列中，两组间的PFS和OS均无显著差异。
结论：在HPV阴性OPSCC中，在整体队列中诱导化疗中加入ICI显示出数值上有利但统计学上无显著性的PFS和OS差异。探索性亚组分析提示非BOT原发肿瘤患者可能存在潜在的免疫治疗相关获益，值得前瞻性验证。

论文解读文章

研究背景与目的
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率预计至2030年增加30%。口咽鳞状细胞癌（OPSCC）作为HNSCC亚型，按病因分为HPV阳性（由HPV感染驱动）和HPV阴性（与烟草、酒精暴露相关）。HPV阴性OPSCC临床侵袭性更强、预后更差，5年总生存率（OS）仅47%–54%，且约半数患者标准治疗后出现复发或远处转移。因此，改善HPV阴性OPSCC的疗效是重要临床挑战。
在局部晚期HNSCC中，诱导化疗的生存获益并不一致。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在复发/转移性HNSCC中已确立标准治疗地位，但将其整合至根治性治疗（如同步放化疗）的Ⅲ期试验（如JAVELIN Head and Neck 100、KEYNOTE-412）未显示显著生存获益。然而，围手术期免疫治疗在可切除HNSCC中（KEYNOTE-689）已获阳性结果，提示早期免疫治疗整合可能更适合特定患者。基于此，研究人员探索了诱导化疗联合ICIs（具体药物为特瑞普利单抗toripalimab，一种抗PD-1重组人源化单克隆抗体）在HPV阴性OPSCC中的疗效，并重点关注原发肿瘤亚位点（舌根BOT与非舌根non-BOT）是否影响获益。论文发表在《Frontiers in Oncology》。

主要技术方法
研究人员回顾性分析了2017年1月至2025年4月复旦大学上海癌症中心收治的99例新诊断HPV阴性OPSCC患者（队列来源）。所有患者接受诱导治疗（单纯诱导化疗IC组n=73，或诱导化疗联合ICI即IC+ICI组n=26）后行根治性调强放疗（IMRT）联合同步顺铂化疗。主要观察终点为无进展生存期（PFS），次要终点为OS。采用倾向性评分匹配（PSM）平衡组间基线差异（1:1匹配，卡钳值0.02），并进行亚组分析（BOT vs 非BOT）。统计方法包括Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox比例风险回归模型。

研究结果
**患者特征（Patient characteristics）**
99例患者平均年龄59.19岁，男性占90.9%。原发部位以扁桃体区（60.6%）最常见，其次为舌根（BOT，29.3%）、软腭（7.1%）和后咽壁（3.0%）。多数为局部晚期（Ⅳa期46.5%，Ⅳb期25.3%）。诱导治疗中73.7%接受单纯化疗，26.3%接受化疗联合ICI。

**整体队列的疗效与生存结局（Response and survival outcomes in the overall cohort）**
两组客观缓解率（ORR）无显著差异（86.0% vs 82.6%，P=0.736）。中位随访37.8个月。PSM前后，IC+ICI组PFS和OS在数值上均优于IC组，但差异无统计学显著性（PFS：匹配前log-rank P=0.153，匹配后P=0.103；OS：匹配前P=0.239，匹配后P=0.169）。

**无进展生存期相关因素（Factors associated with progression-free survival）**
单因素及多因素Cox回归分析显示，诱导化疗联合ICI较单纯化疗有改善PFS的非显著趋势（多因素HR=0.36，95%CI 0.10–1.32，P=0.124）；BOT原发灶较扁桃体肿瘤有PFS更差的非显著趋势（HR=1.77，P=0.172）。无独立预测因素。

**非BOT与BOT队列的基线特征（Baseline characteristics in the non-BOT and BOT cohorts）**
非BOT与BOT队列基线特征大体相似（BOT患者年龄略大）。PSM后两组组内协变量平衡改善。

**按原发肿瘤亚位点的生存结局（Survival outcomes according to primary tumor subsite）**
在非BOT队列中，IC+ICI组PFS显著优于IC组：匹配前24/36个月PFS率100% vs 74.0%/68.9%（log-rank P=0.031）；匹配后100% vs 77.0%/72.9%（P=0.046）。OS无显著差异但始终倾向IC+ICI。在BOT队列中，两组PFS和OS均无显著差异（匹配前后均P>0.05）。

讨论与结论
讨论部分指出，整体队列中ICI加入诱导化疗虽有数值获益但未达统计显著，而探索性亚组分析提示非BOT患者可能从免疫治疗中获益，BOT则无明确获益信号。这一亚位点特异性差异可能与肿瘤免疫微环境不均一（如CD8⁺ T细胞、CD20⁺ B细胞、巨噬细胞浸润差异）、BOT肿瘤局部负荷更重、解剖界限模糊导致放疗不确定性增加等因素相关。研究局限性包括回顾性设计、样本量有限、缺乏PD-L1等生物标志物数据。
研究结论翻译：在这项HPV阴性OPSCC的回顾性研究中，在整体队列中诱导化疗中加入ICI并未显著改善PFS，但观察到数值上有利的PFS和OS趋势。探索性亚组分析提示，非BOT原发肿瘤患者接受诱导化疗联合ICI可能存在PFS获益信号。这些结果支持进一步开展前瞻性研究，以明确原发肿瘤亚位点是否有助于指导诱导化学免疫治疗的患者分层。