《Frontiers in Molecular Biosciences》：Molecular insights into nagashima-type palmoplantar keratoderma: SERPINB7 mutation spectrum and mechanistic perspectives
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Nagashima型掌跖角化病（Nagashima-type palmoplantar keratoderma, NPPK）是一种常见的遗传性掌跖角化病，主要影响东亚人群，由SERPINB7基因双等位基因功能丧失性变异所致。临床上，NPPK以掌跖部弥漫性、非进
Nagashima型掌跖角化病（Nagashima-type palmoplantar keratoderma, NPPK）是一种常见的遗传性掌跖角化病，主要影响东亚人群，由SERPINB7基因双等位基因功能丧失性变异所致。临床上，NPPK以掌跖部弥漫性、非进行性角化过度伴红斑超出掌跖边缘为特征，常伴有多汗及恶臭。尽管疾病进程总体良好，但这些特征可能导致显著的社会心理负担。新一代测序技术的进展拓宽了SERPINB7的突变谱，阐明了不同人群中的奠基者效应；机制研究则强调了SERPINB7在维持表皮蛋白酶-抗蛋白酶平衡及屏障稳态中的关键作用。这些认识推动了突变靶向治疗方法的发展，尤其是针对无义突变的局部庆大霉素诱导通读疗法。本综述总结了NPPK在流行病学、遗传学、发病机制、临床特征及管理方面的现有知识和最新进展，特别强调了新兴精准治疗策略。
NPPK的临床表型、流行病学与群体遗传学
NPPK的特征性表现为超出掌跖边缘的角化过度，表现为边界清楚的弥漫性角化过度伴红斑，可蔓延至手掌、足背及跟腱区域。肘部和膝部常受累，掌跖多汗常见，易继发足癣及恶臭。遇水10分钟内受累区域呈现白色海绵状外观。经皮水分流失量（transepidermal water loss, TEWL）测定显示，NPPK皮损处水分通透性显著高于非皮损区或健康对照相应区域，提示NPPK皮损特异性促进水分渗入角质层。此外，NPPK可合并X连锁鱼鳞病、特应性皮炎及黑色素瘤，提示其与其他皮肤病变的潜在关联。
NPPK全球分布极不均衡，绝大多数报告病例源自东亚。流行病学研究及大规模临床观察表明，NPPK是日本、中国和韩国最常见的遗传性掌跖角化病之一。日本人群患病率约为1.2/10,000，中国调查则显示更高患病率约3.0–3.5/10,000。相反，NPPK在非亚洲人群中极为罕见，患病率估计低于百万分之一。NPPK无显著性别偏好，男女发病频率及严重程度相似。病情通常在婴幼儿期起病，但轻型病例可能迟至儿童后期或青少年期才被识别。季节性变化未获一致记录，支持NPPK呈相对稳定、非进行性临床进程的假说，但热、湿度及机械应力等环境因素可加重症状。
NPPK在东亚的高患病率主要归因于SERPINB7基因的奠基者突变。无义变异c.796C>T（p.Arg266*）是日本和中国患者中最常见的致病等位基因，被公认为亚洲奠基者突变。该等位基因携带频率相对较高，解释了常染色体隐性遗传模式下仍存大量患者的现象。某些地区的高携带率甚至可导致家族内呈现假显性遗传模式。除东亚外，新一代测序技术的扩展应用使NPPK在非亚洲人群中的诊断成为可能，芬兰报道的数例基因确诊NPPK患者均携带与亚洲奠基者突变不同的SERPINB7纯合错义变异，为北欧独立奠基者效应提供了有力证据。
SERPINB7的分子遗传学
3.1 基因鉴定与疾病特异性
NPPK是由SERPINB7双等位基因致病性变异所致的常染色体隐性遗传病。2013年，Kubo等通过对13例无关NPPK患者进行全外显子组测序和/或Sanger测序，鉴定出SERPINB7的纯合或复合杂合功能丧失性突变。该基因属丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的胞质成员，c.796C>T（p.Arg266*）被认定为日本和中国人群中的主要致病奠基者突变。所有鉴定突变均预测在反应性位点环（reactive site loop, RSL）上游引入提前终止密码子，导致SERPINB7蛋白酶抑制活性完全丧失。SERPINB7基因定位于18q21.3，由8个外显子组成，选择性剪接产生多种转录本变体，均编码缺乏信号肽的胞内蛋白。经典转录本编码380个氨基酸的蛋白质，包含特征性丝氨酸蛋白酶抑制剂折叠结构——三股β-折叠、若干α-螺旋及C末端反应性位点环。
3.2 SERPINB7突变谱
自最初发现以来，已报道超过22种不同的SERPINB7致病性变异，包括无义突变、移码插入缺失、剪接位点变异及影响丝氨酸蛋白酶抑制剂结构域保守残基的错义突变。部分患者携带SERPINB7复合杂合突变，另有双基因突变涉及SERPINB7与SERPINA12的报道。大多数变异预测导致蛋白质功能丧失，或通过提前截短、无义介导的mRNA降解，或丝氨酸蛋白酶抑制剂折叠结构的去稳定化。c.796C>T（p.Arg266*）是最 prevalent 且确立的东亚人群奠基者突变，此外还有区域或家族性突变热点。非亚洲人群则报道了不同的致病性变异，包括群体特异性奠基者突变。
中国研究方面，2014年Yin等首次报道7例中国患者，确认了c.796C>T在汉族人群中的奠基者效应。据估计，中国普通人群中该突变的杂合携带率高达3%，推算汉族人群患病率约3.1/10,000，受累者逾30万人。2022年Liu等开展了迄今最大规模的NPPK队列研究，纳入234例患者，鉴定出14种致病突变，其中四种最常见突变c.796C>T（355条等位基因，75.9%）、c.522dupT（66，14.1%）、c.650_653delCTGT（24，5.1%）和c.455G>T（12，2.6%）占中国NPPK患者的97.6%，且c.522dupT、c.650_653delCTGT和c.455G>T为新近鉴定的奠基者突变。另有研究描述了7个中国汉族家系的8例NPPK患者，发现两种新突变（c.530T>C和c.643A>G）及两种复发突变。值得关注的是，Li等报道一例伴弥漫性脑白质异常的NPPK患者，经 trio-外显子组测序发现SERPINB7疑似嵌合复合杂合突变，揭示了整合多种基因组学方法在复杂遗传病中的诊断价值。
3.3 基因型-表型关系
尽管SERPINB7突变具有多样性，但基因型-表型相关性似乎有限。携带截短突变的患者通常呈现相似的临床表型特征——弥漫性、非进行性掌跖角化过度伴红斑超出掌跖边缘。错义突变虽较少见，也可导致可比表型，提示部分SERPINB7功能丧失足以跨越致病阈值。这种表型相对均一性可通过"阈值效应"解释：不同功能丧失突变同样降低蛋白酶抑制活性至低于表皮稳态所需的临界水平，因而表型趋于一致。
3.4 类NPPK的SERPINA12相关掌跖角化病
2020年，SERPINA12功能丧失性变异被报道导致常染色体隐性掌跖角化病，其表型与NPPK相似。值得注意的是，NPPK和SERPINA12相关掌跖角化病中，患者组织均未显示致病丝氨酸蛋白酶抑制剂蛋白的异常聚集体或聚合物，提示疾病表型源于突变蛋白积累而非靶蛋白酶过度激活。SERPINA12被分泌至角质层细胞外空间，通过抑制激肽释放酶7（kallikrein 7）保护角质黏附小体免受蛋白水解降解。SERPINA12缺乏导致激肽释放酶失控性介导的角质层过度降解。SERPINA12相关掌跖角化病与NPPK临床难以区分，但SERPINA12缺乏相关的炎症表型似乎略重。
NPPK的遗传与分子机制
SERPINB7突变在NPPK中的致病机制长期不明。既往研究主要假设SERPINB7缺乏破坏表皮蛋白酶活性平衡，导致皮肤屏障功能受损，促进微生物入侵，并通过异常角质形成细胞分化促进角化过度和表皮增厚。
蛋白质核心功能域的完整性对其正常功能至关重要。大多数SERPINB7致病突变引入提前终止密码子，产生缺乏RSL区域的截短蛋白，从而消除其功能活性。研究表明，无义介导的mRNA降解（nonsense-mediated mRNA decay, NMD）和26S蛋白酶体介导的蛋白质降解共同降低c.796C>T突变所致截短蛋白的胞内水平。芬兰研究者鉴定的错义突变c.1136G>A，其免疫组化显示突变蛋白异常表达于棘层，结构建模预测该氨基酸替换位于RSL区域附近，可能影响其移动性。
2025年，Li等首次提供直接证据鉴定半胱氨酸内肽酶（Legumain, LGMN）为SERPINB7特异性抑制的蛋白酶。皮肤中SERPINB7功能丧失导致LGMN活性增高，过度降解角质形成细胞内的结构性蛋白，这种蛋白水解失衡促发屏障功能障碍，临床表现为掌跖部角化过度和海绵水肿。Ma等进一步揭示SERPINB7突变不仅调控LGMN活性，还影响O-连接N-乙酰半乳糖胺糖基化（O-GalNAc glycosylation），鉴定出SERPINB7–LGMN–O-GalNAc糖基化轴为皮肤屏障稳态的关键调控因子。机制上，SERPINB7通过调控LGMN活性维持恰当的O-GalNAc糖基化，影响钙信号和细胞黏附，为维持表皮完整性提供分子解释。此外，该研究将O-GalNAc糖基化缺陷与炎症性皮肤病相联系，提示靶向SERPINB7、LGMN或糖基化相关酶可能为银屑病和特应性皮炎等疾病提供新治疗策略。
近期研究还表征了深部内含子SERPINB7奠基者变异，该变异导致假外显子纳入，产生截短无功能的SERPINB7蛋白。异常剪接由剪接因子SRSF9对突变转录本的过度结合所介导。反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）成功在体外纠正该剪接缺陷，突显了精准治疗潜力。此外，Di等报道SLURP1突变后机械应力导致角质形成细胞SERCA2b活性降低、胞质钙水平升高及PERK–NRF2信号通路激活，提示NPPK临床表型可能也受机械应力影响。
临床管理与治疗策略
目前NPPK的管理主要为对症支持，尚无治愈性疗法。润肤剂和保湿剂仍是治疗基石，旨在改善皮肤水合、软化角化过度皮损及缓解不适。角质溶解剂如尿素或水杨酸常作为辅助减少过度脱屑。外用维A酸可能帮助正常化角质形成细胞分化、减轻表皮增厚，但局部刺激常限制其应用。外用糖皮质激素偶用于控制继发炎症或红斑，但长期疗效有限且主要为辅助性。
除常规治疗外，庆大霉素介导的通读疗法日益受到关注，代表NPPK携带SERPINB7无义突变患者的机制导向治疗方法。庆大霉素作为氨基糖苷类抗生素，可诱导核糖体对提前终止密码子的通读，部分恢复全长SERPINB7蛋白表达。多项研究表明，外用庆大霉素可显著改善NPPK患者角化过度和红斑，尤其无义突变患者，而错义突变者几无反应；且疗效具可逆性，停药后复发。2018年一项纳入20例基因确诊NPPK患者的30天双盲随机对照试验显示，与安慰剂相比，庆大霉素软膏显著改善角化过度和恶臭，0.1%与0.3%浓度间无统计学差异，但对红斑效果甚微。
然而，庆大霉素介导的通读疗法和ASO校正策略的局限性和转化挑战需审慎考量。通读效率因特定提前终止密码子及其周围序列背景而异，可能导致不同无义突变患者疗效异质性。外用氨基糖苷类的局部毒性和脱靶效应令人担忧，尤其长期应用。ASO策略中，有效递送至增厚掌跖表皮仍是主要障碍。长期安全性和持久性尚未完全确立。
SERPINB7在银屑病和特应性皮炎中的功能
临床上，SERPINB7功能丧失性突变导致NPPK，部分患者合并特应性皮炎，提示SERPINB7缺乏可能在表皮屏障功能障碍背景下 predispose 过敏性皮肤炎症。机制上，SERPINB7缺乏导致角质形成细胞胞内钙内流减少，分化相关蛋白如兜甲蛋白（loricrin）、丝聚蛋白（filaggrin）和角蛋白10表达下降，同时促炎趋化因子（CXCL1、CXCL2和CCL20）及抗菌肽（S100A7、S100A8和S100A12）表达增加，促进银屑病样炎症表型。分子水平上，SERPINB7通过抑制半胱氨酸蛋白酶LGMN维持恰当的O-GalNAc糖基化，该修饰对角质形成细胞分化和细胞间黏附至关重要。大规模遗传学证据支持其参与特应性皮炎：涵盖796,661例个体的全基因组荟萃分析将SERPINB7鉴定为潜在易感位点。转录组分析显示，银屑病皮损中SERPINB7表达高于非皮损，且该基因邻近银屑病相关位点，进一步支持其在疾病发病机制中的作用。
结论与展望
NPPK是一种分子发病机制近年方始阐明的罕见遗传性角化病。累积证据突显SERPINB7通过调控蛋白酶活性、翻译后修饰和皮肤屏障完整性维持表皮稳态的核心作用。LGMN作为SERPINB7直接靶蛋白酶的鉴定，以及SERPINB7–LGMN–O-GalNAc糖基化调控轴的发现，显著推进了疾病机制理解，为表皮屏障调控提供新见解。
若干重要问题尚待解决：不同功能丧失突变导致相对一致临床表型的原因；机械应力与SERPINB7缺陷的相互作用，尤其皮损好发于持续摩擦受压的掌跖部位；靶向该通路的治疗潜力，特别是抑制LGMN或调控O-GalNAc糖基化能否恢复角质形成细胞分化和屏障功能；以及需要可靠体内模型验证这些机制并建立因果联系。
当前NPPK治疗仍以对症为主，但庆大霉素介导的通读疗法代表向机制导向、突变特异性治疗的重要迈进。展望未来，SERPINB7相关信号通路、蛋白酶网络和糖基化过程的深入研究，可能促进不仅针对NPPK，亦针对其他炎症性和角化过度性皮肤病的靶向治疗发展。基础研究向临床的持续转化对于这些机制性认识的持久有效干预至关重要。
