22q11.2缺失综合征（22q11.2DS）青年个体的嗅觉功能与黑质（Substantia Nigra, SN）回声增强：一项针对多巴胺能神经精神疾病高风险人群的研究
《Journal of Rare Diseases》：Olfaction and substantia nigra echogenicity in young individuals with 22q11.2 deletion syndrome, a population at high risk for dopaminergic neuropsychiatric disease
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目的：22q11.2缺失综合征（22q11.2 deletion syndrome, 22q11.2DS）患者除躯体表现外，神经精神障碍（包括精神分裂症、注意缺陷多动障碍及早发性帕金森病）患病率升高，推测与多巴胺能神经传递改变有关。帕金森病（Parkinson
目的：22q11.2缺失综合征（22q11.2 deletion syndrome, 22q11.2DS）患者除躯体表现外，神经精神障碍（包括精神分裂症、注意缺陷多动障碍及早发性帕金森病）患病率升高，推测与多巴胺能神经传递改变有关。帕金森病（Parkinson's disease, PD）临床诊断生物标志物包括黑质（substantia nigra, SN）回声区增大及嗅觉功能减退。本研究旨在调查未患帕金森病的22q11.2DS患者是否存在上述两项特征。方法：采用Sniffin' Sticks测试评估嗅觉功能（阈值/敏感性及辨别力），由对临床状态设盲的两名评估者通过经颅超声（transcranial sonography, TCS）测量黑质最大回声面积（SNmax，单位mm2），采用协方差分析比较22q11.2DS患者与对照组差异。结果：嗅觉功能评估样本含60例22q11.2DS患者（男37例，平均年龄17.3±8.8岁）及60例对照；SN回声评估样本含50例患者（男30例，平均年龄16.02±7.8岁）及50例对照。22q11.2DS组嗅觉敏感性（F1,105=36.109, p＜.001, partial η2=.256）与嗅觉辨别力（F1,109=51.248, p＜.001, partial η2=.320）均显著低于对照组；SNmax组间差异无统计学意义（p=0.167）。结论：本青年样本重复验证了22q11.2DS患者嗅觉功能减退的既往发现，但未检测到黑质回声特征性改变。
本文对发表于《Journal of Rare Diseases》的研究《Olfaction and substantia nigra echogenicity in young individuals with 22q11.2 deletion syndrome, a population at high risk for dopaminergic neuropsychiatric disease》进行解读与总结。
研究背景
22q11.2缺失综合征（22q11.2 deletion syndrome, 22q11.2DS）发病率约1:2500，除先天性心脏病、腭咽闭合不全、免疫缺陷等躯体表型外，亦是精神分裂症（schizophrenia, SCZ）、注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）及早发性帕金森病（Parkinson's disease, PD）的强危险因素，推测与COMT（catechol-O-methyltransferase，儿茶酚-O-甲基转移酶）单倍剂量不足致突触多巴胺（dopamine, DA）浓度升高等多巴胺能系统异常有关。PD的临床辅助诊断生物标志物为嗅功能减退（hyposmia）及经颅超声（transcranial sonography, TCS）下黑质（substantia nigra, SN）回声区（echogenic area）增大（即SN hyperechogenicity）。已有小样本报道22q11.2DS成人存在嗅觉缺损，个别成人研究提示SN回声增强，但青年22q11.2DS人群中尚未验证。为此，研究人员假设未患PD的青年22q11.2DS患者同样存在嗅觉减退及SN回声区增大，并探讨其与亚临床精神神经症状的相关性。
主要研究方法概述
研究人员招募经基因确诊的22q11.2DS患者及按年龄（±1岁）与性别匹配的健康对照；记录耳鼻喉（ear?nose?throat, ENT）解剖异常（腭裂、中耳积液、慢性感染等）及精神科共病诊断。嗅觉功能采用Sniffin' Sticks测试测定嗅觉敏感性（阈值）与辨别力（discrimination），由设盲评估者行TCS测定双侧SN最大回声面积（SNmax，mm2），两名独立评分者行组内相关系数检验。认知功能采用韦氏量表（WISC?V/WPPSI?III/WAIS?IV/WNV）测评，精神病理症状采用CBCL、FBB?ADHS/DISYPS?II、ASRS、ESI及MDS?UPDRS评估。组间比较采用协方差分析（ANCOVA，校正年龄），相关性采用Pearson相关及偏相关，亚组比较采用t检验或ANOVA。
研究结果
样本特征（Sample characteristics）
嗅觉功能分析纳入60例22q11.2DS（平均17.3±8.8岁）与60例对照；TCS分析纳入50例22q11.2DS（平均16.02±7.8岁）与50例对照。22q11.2DS组平均IQ显著低于对照组（p＜0.001），37例22q11.2DS患者存在ENT异常。
嗅觉评估（Olfactory assessment）——嗅觉敏感性（Olfactory sensitivity）
ANCOVA显示22q11.2DS组嗅觉敏感性评分显著低于对照组（F1,107=38.321, p＜0.001, partial η2=0.264），年龄越大敏感性越高（p=0.031）；全样本嗅觉敏感性与IQ呈正相关（r=0.342, p＜0.001），但22q11.2DS亚组单独不显著。有/无ENT异常的22q11.2DS患者嗅觉敏感性无差异（p=0.914），且与ADHD评分无关。排除ENT异常对子后，22q11.2DS组敏感性仍显著低于对照（p=0.007）。
嗅觉评估（Olfactory assessment）——嗅觉辨别力（Olfactory discrimination）
22q11.2DS组嗅觉辨别力评分显著低于对照组（F1,112=47.65, p＜0.001, partial η2=0.298）；全样本及对照组随年龄增长辨别力提高，全样本及22q11.2DS亚组辨别力与IQ正相关（全样本 r=0.513, p＜0.001；22q11.2DS r=0.384, p=0.004）。伴ENT异常的22q11.2DS患者辨别力低于无ENT异常者（p=0.009）；与ADHD评分无相关。排除ENT异常对子后，22q11.2DS组辨别力仍显著低于对照（p=0.012）。
经颅超声（Transcranial sonography）
两名评分者ICC=0.863，22q11.2DS组SNmax均值11.94±7.24 mm2，对照组14.45±9.22 mm2；ANCOVA显示组间（p=0.167）、年龄（p=0.469）、性别（p=0.815）主效应及交互作用均无统计学意义。成人亚组（≥18岁）有边缘显著组效应（p=0.07），儿童亚组性别边缘显著（p=0.082）。SNmax与IQ不相关。全样本及22q11.2DS亚组SNmax与MDS?UPDRS运动及非运动领域呈负相关（Pearson相关显著，非参数验证全样本保留部分显著性，22q11.2DS亚组未保留）。SNmax与ADHD、精神病性症状评分无显著相关。
嗅觉与SN回声的关系（Relationship between olfaction and SN echogenicity）
在同时具嗅觉与TCS数据的子样本（对照21例，22q11.2DS 38例）中，22q11.2DS组SNmax与嗅觉敏感性呈负相关（r=-0.410, p=0.013），对照无此相关。
共患精神障碍与嗅觉/SN回声的关系（Relationship of comorbid psychiatric disorder with olfaction and SN echogenicity）
伴与不伴情感障碍或发育性残疾的22q11.2DS患者间，嗅觉敏感性、辨别力及SNmax均无显著差异（仅伴发育性残疾亚组嗅觉敏感性更低，p=0.045）。
讨论与结论总结
研究人员在青年22q11.2DS人群中重复验证了嗅觉敏感性及辨别力受损，该缺损在排除ENT异常后仍存，提示部分为中枢性；ENT异常可进一步恶化嗅觉辨别力。然而未观察到SN回声区增大，与既往成人研究不同，提示青年期尚未出现典型PD样SN结构超声改变，或需更老龄才显现。SNmax与PD症状评分的负相关需谨慎解释，可能为发育协调障碍等非PD运动成分所致。22q11.2DS中SNmax与嗅觉敏感性负相关值得进一步纵向随访。嗅觉减退可作为青年22q11.2DS多巴胺能通路异常的早期表型标志，但其预测SCZ/PD发生风险需长期随访验证。
结论（Conclusions）原文翻译：
在本研究中，先前关于22q11.2缺失综合征（22q11.2DS）嗅觉敏感性及嗅觉辨别力降低的发现得到重复验证。然而，在相对年轻的22q11.2DS样本中未能证实黑质（substantia nigra, SN）回声增强区增大的假设。鉴于22q11.2DS发生ADHD、SCZ或PD的累积风险极高，值得注意的是嗅觉功能障碍提示即便在无上述三类神经精神疾病症状的年轻22q11.2DS个体中，多巴胺能异常已早期存在，这可为既有疾病发病机制理论提供支持。尚需纵向研究明确嗅觉测试及SN回声特征能否作为年轻22q11.2DS个体多巴胺能神经精神疾病风险分层的生物学标记物。
