《Frontiers in Immunology》：Acetylcholine receptor antibody-positive myasthenia gravis and Kennedy’s disease overlap syndrome: a case report and literature review
编辑推荐：
目的：探讨一例乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）抗体阳性重症肌无力（myasthenia gravis, MG）合并肯尼迪病（Kennedy's disease, KD）患者的临床特征及肌电图表现，以提高临床医师对该罕见重
目的：探讨一例乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）抗体阳性重症肌无力（myasthenia gravis, MG）合并肯尼迪病（Kennedy's disease, KD）患者的临床特征及肌电图表现，以提高临床医师对该罕见重叠综合征的认识，并探讨潜在的共病机制。方法：分析一例AChR抗体阳性MG合并KD患者的临床表现、实验室结果及神经生理特征，并对MG合并KD的文献进行回顾。结论：神经生理学检查结果及雄激素受体（androgen receptor, AR）基因检测结果与KD诊断一致。因此，该患者被明确诊断为AChR抗体阳性MG与KD重叠综合征。文献回顾仅发现4例既往报道的KD患者出现肌无力特征，然而所有患者AChR抗体均为阴性。
该研究报道了一例AChR抗体阳性MG与KD重叠综合征，并进行了系统的文献回顾，论文发表于《Frontiers in Immunology》。
研究背景与问题：MG是一种由自身抗体介导的自身免疫性疾病，主要攻击神经肌肉接头（neuromuscular junction, NMJ）突触后膜成分，以波动性骨骼肌无力为主要临床特征，其中抗AChR抗体是最常见的致病性抗体。KD又称脊髓延髓肌萎缩症（spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA），是一种罕见的X连锁隐性遗传运动神经元病，由AR基因外显子1中CAG三核苷酸重复序列异常扩增所致，临床特征包括进行性球部及四肢肌肉无力萎缩、男性乳房发育和感觉神经病。MG与KD属于不同类别的疾病，前者为自身免疫性NMJ疾病，后者为遗传性运动神经元病，二者在同一患者中共存极为罕见。此前文献报道的4例KD伴肌无力特征患者均为AChR抗体阴性，其肌无力症状究竟是KD本身导致的"肌无力综合征"还是真正的MG共存存在争议。本研究旨在通过报道首例经基因检测证实的KD合并AChR抗体阳性MG病例，提高临床对该重叠综合征的认识，并探讨可能的共病机制。
研究人员通过详细的病例描述和文献回顾，证实该患者同时具备AChR抗体阳性MG和遗传性KD两种独立疾病的诊断依据，首次明确了MG与KD可以真实共存，而非简单KD继发性表现。该研究对于拓宽临床对NMJ疾病与运动神经元病重叠综合征的认识、避免误诊漏诊具有重要意义，为理解两种疾病可能的交互机制提供了临床依据。
关键技术方法包括：神经电生理评估（采用Nihon Kohden MEB-9400肌电图仪进行重复神经电刺激、针极肌电图、F波、感觉神经传导及单纤维肌电图检测）、AR基因CAG重复序列检测（采用聚合酶链反应结合毛细管电泳技术，正常参考值≤34），以及基于PubMed数据库的文献系统回顾（检索词："Kennedy's disease"、"spinal and bulbar muscular atrophy"、"myasthenia gravis"、"myasthenic weakness"）。
研究结果部分：
病例报告：患者为60岁男性，2021年因腹泻后出现复视及双侧上睑下垂，症状呈日波动性，疲劳加重、休息后改善。外院血清AChR抗体强阳性（>20 nmol/L），新斯的明试验阳性，符合MG诊断。病程中病情反复波动，多次因熬夜、饮酒、情绪激动、疲劳及感染等诱因加重。初始予溴吡斯的明60 mg每日三次联合泼尼松40 mg每日一次，眼症状明显改善后出院，泼尼松逐渐减量至10 mg维持。2021年12月出现吞咽困难、饮水呛咳，予甲泼尼龙冲击治疗（500 mg每日一次，连用3天）后短期改善。2022年7月病程1年时出现四肢无力伴下肢肌束颤动，予静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）0.4 g/kg每日一次连用5天、泼尼松20 mg每日一次，肢体无力部分改善但肌束颤动持续。2023年5月行血浆置换隔日一次共5次，肢体无力和吞咽困难短期改善约1个月。2024年病情进一步恶化，查体见舌肌萎缩伴肌束颤动、男性乳房发育，肢体无力进行性加重。予艾加莫德α（efgartigimod alfa）共6个周期，期间病情稳定，泼尼松调整至40 mg每日一次后逐渐减量。2024年9月症状再次加重，加用环磷酰胺初始50 mg每日两次，逐渐加量至100 mg每日两次后临床改善。2025年1月至入院前4个月，吞咽困难和构音障碍进行性加重，规律服用溴吡斯的明60 mg每6小时一次、环磷酰胺100 mg每日两次、泼尼松10 mg每日一次，症状缓解不明显，遂于2025年4月1日入院系统评估。入院查体见男性乳房发育、鼓腮无力、构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳、舌肌束颤动及萎缩，颈屈肌力医学研究理事会（Medical Research Council, MRC）分级3级，双侧近端上肢4级，双侧远端上肢及下肢5级，感觉检查正常，深腱反射消失，病理反射阴性。实验室检查示白细胞、中性粒细胞、红细胞及血红蛋白轻度降低，糖化血红蛋白6.2%，餐后血糖升高，丙氨酸氨基转移酶87.6 U/L、天冬氨酸氨基转移酶63.9 U/L，肌酸激酶（creatine kinase, CK）605 U/L。MG相关抗体复查示抗AChR IgG >20 nmol/L，抗肌肉特异性激酶（muscle-specific kinase, MuSK）抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4, LRP4）抗体、兰尼碱受体（ryanodine receptor, RyR）抗体及肌联蛋白（titin）抗体均为阴性。头颅CT示少许缺血灶及轻度颅颈动脉粥样硬化，胸部CT示右肺结节，未见胸腺瘤或胸腺增生。
肌电图检查：2025年4月2日行神经电生理检查。低频重复神经电刺激（repetitive nerve stimulation, RNS）3 Hz于右侧副神经、右侧面神经及左侧正中神经引出复合肌肉动作电位（compound muscle action potential, CMAP）波幅递减超过10%，分别为13.7%、11%及12.8%。针极肌电图（needle electromyography, EMG）于左指总伸肌、左第1骨间背侧肌、左三角肌、左斜方肌、左腹直肌、舌肌、右指总伸肌、右拇短伸肌、右胫前肌及右股四头肌等多块肌肉检查发现，静息时左三角肌、左腹直肌及右胫前肌可见纤颤电位和正锐波，提示活动性失神经；低力收缩时所有受检肌肉运动单位动作电位（motor unit action potential, MUAP）时限增宽、波幅增高且呈多相波；右股四头肌MUAP定量分析显示平均时限17.9毫秒，平均波幅3824微伏；大力收缩时所有受检肌肉募集减少。F波检查示双侧正中神经出现率明显降低（右侧30%、左侧50%），右侧尺神经可见巨大F波（波幅异常增高）。感觉神经传导检查示双侧正中神经和尺神经感觉神经动作电位（sensory nerve action potential, SNAP）未引出，腓浅神经和腓肠神经传导速度减慢。
基因检测：外周静脉血AR基因片段分析显示，AR基因外显子1 CAG三核苷酸重复序列异常扩增，重复数约39次（异常>34）。
诊断：基于临床表现和辅助检查，该患者诊断为AChR抗体阳性MG与KD重叠综合征，伴转氨酶升高。
讨论部分总结：
该患者初始表现符合MG诊断标准，包括典型波动性无力、AChR抗体强阳性、低频RNS递减>10%及对胆碱酯酶抑制剂敏感。但随着病程进展，进行性舌肌束颤动及萎缩、男性乳房发育等表现无法用典型MG解释，且强化免疫治疗效果不佳提示可能存在共病。肌电图证实广泛神经源性改变，以慢性再生为主：巨大F波、宽大高波幅多相MUAP合并自发电位（纤颤电位），提示前角细胞病变，最终经基因检测确诊KD。
舌肌萎缩在MG中罕见，通常不伴肌束颤动。虽然抗MuSK抗体阳性MG可出现舌肌萎缩，但该患者抗MuSK抗体阴性。既往报道的MG伴舌肌萎缩病例中，舌肌电图呈肌源性改变，且萎缩通常可通过有效免疫治疗逆转，与本例神经源性舌肌萎缩不同，后者在持续免疫抑制治疗下仍进展。
神经生理检查提供关键诊断信息。MG的典型RNS递减模式为"U型"，即波幅在第4-5个反应达到最低点后显著恢复，因突触小泡可动员池得到补充。而该患者3 Hz RNS递减波形呈"L型"，最低点后续恢复不明显，此种模式亦可见于肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）等前角细胞疾病。研究者推测，该患者由于遗传性前角细胞慢性长期丢失，导致类似ALS的RNS递减模式，与典型MG自身抗体攻击突触后膜的机制 fundamentally不同。
感觉神经传导检查示感觉纤维受累，虽患者存在糖代谢异常，但EMG所见感觉纤维受累呈非长度依赖性且广泛分布，不符合糖尿病周围神经病模式，提示其他病因。F波检查尤为关键：巨大F波是慢性前角细胞丢失的特征性标志，反映存活运动神经元的代偿性过度兴奋及轴突侧支发芽致运动单位扩大。该患者多条运动神经记录到出现率降低、波幅和时限异常增高（巨大F波）的F波，为KD的特征性电生理标志。针极EMG示静息时广泛自发电位（纤颤电位、正锐波），肌肉失神经后膜电生理特性改变致自发性去极化；而宽大、长时限、多相MUAP源于运动神经元丢失后存活神经元的代偿性侧支发芽形成扩大运动单位，为KD的经典慢性神经源性改变。该患者肢体和躯干肌肉MUAP时限和波幅显著增加，最大收缩时募集减少、波形简单，提示广泛慢性神经源性损害伴急性失神经电位与慢性再支配征象共存，与KD长期缓慢进展的病理生理一致，与MG因单个肌纤维动作电位丢失所致小、短时限、多相MUAP形成鲜明对比。
文献回顾显示，既往4例KD伴肌无力特征患者均为AChR抗体阴性，对其肌无力性质存在"KD继发性肌无力综合征"与"合并血清阴性MG"两种不同解读。本例为首个经基因检测证实的KD合并AChR抗体阳性MG病例，血清AChR抗体强阳性（>20 nmol/L）为两种独立疾病罕见共存提供了决定性血清学证据。
与MG-肌营养不良（muscular dystrophy, MD）重叠相比，MG-KD重叠远为罕见。既往MG-MD重叠研究中，面肩肱型肌营养不良占比最高（35%），AChR抗体平均滴度22.3 nmol/L，80%为全身型MG，RNS阳性率90%。本例高滴度AChR抗体和全身型MG表型与MG-面肩肱型肌营养不良重叠相似，但内分泌表现、神经源性肌电图改变和X连锁遗传方式明确区分了MG-KD重叠。
KD可能通过多种机制破坏NMJ稳定性、影响从运动神经元到肌膜的整个运动单位，为MG发生或加重提供病理基础：①直接突触毒性：突变的AR蛋白异常积聚，可能直接损害NMJ功能。AR正常富集于NMJ处的肌核，其表达与肌肉雄激素敏感性相关，可能作为转录因子调节运动神经元突触特异性基因；突变AR在NMJ处积累可产生直接毒性作用，损害突触后膜稳定性及神经肌肉传递效率。②肌肉受累：多数KD患者CK升高，肌活检常示肌病性改变，提示病变不仅限于运动神经元，还直接影响肌纤维。神经元死亡和NMJ损伤过程中持续释放细胞碎片和自身抗原，可能改变局部微环境、打破免疫耐受，从而诱发或加重针对AChR等突触成分的继发性自身免疫反应。类似地，在ALS等前角细胞疾病中，持续神经退行性变过程中神经元和NMJ成分的不断释放可能启动针对NMJ结构蛋白的特异性自身免疫反应。研究显示约5% ALS患者可检测到低滴度AChR抗体，且滴度有时随疾病活动波动，提示抗体产生与运动单位损伤强度或NMJ应激相关；在部分患者中，这种继发性抗体反应可能达到足以直接攻击并损害NMJ功能的阈值，导致叠加的临床MG。仅极少数前角细胞疾病患者出现明显MG的原因及相关关键驱动因素尚需进一步研究。
结论：尽管MG和KD分属不同疾病类别，二者可在同一患者中共存。临床医师对MG患者出现舌肌萎缩时应高度警惕KD可能，系统的神经电生理评估、详细的体格检查及基因检测对于识别此类重叠综合征、避免误诊至关重要。
