《Frontiers in Pain Research》：Add-on benefits of botulinum toxin type A in combination or sequential therapies for scar management: a systematic review and meta-analysis
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研究背景：A型肉毒毒素（BoNT-A）作为辅助治疗方案已越来越多地被纳入多模式瘢痕管理策略中。然而，由于现有证据有限且异质性较高，BoNT-A在联合或序贯治疗方案中的附加获益尚不明确。
研究方法：本研究依据PRISMA（系统综述与荟萃分析优先报告条目）指南开展
研究背景：A型肉毒毒素（BoNT-A）作为辅助治疗方案已越来越多地被纳入多模式瘢痕管理策略中。然而，由于现有证据有限且异质性较高，BoNT-A在联合或序贯治疗方案中的附加获益尚不明确。
研究方法：本研究依据PRISMA（系统综述与荟萃分析优先报告条目）指南开展了一项随机对照试验的系统综述与荟萃分析。检索PubMed、Embase及Cochrane Library数据库，纳入评估BoNT-A作为联合或序贯瘢痕管理策略中附加干预措施的研究。符合纳入标准的研究需比较BoNT-A联合标准瘢痕管理与单纯对照干预的疗效差异。主要结局指标为经验证的瘢痕评估量表评分，包括温哥华瘢痕量表（VSS）和Stony Brook瘢痕评估量表（SBSES）。合并分析采用均数差（MD）及其95%置信区间（CI）进行。
研究结果：共纳入6项随机对照试验。汇总分析显示，BoNT-A附加治疗可显著改善瘢痕外观，其中VSS评分均数差为?1.80，SBSES评分均数差为1.46。但该证据确定性较低。
研究结论：现有低确定性证据提示，BoNT-A可能对改善瘢痕外观具有潜在辅助获益，尤其在减轻局部机械张力方面。然而，由于合并估计值反映了异质性治疗模式的复合效应，本研究结论仅为提示性而非确认性，严格属于探索性研究。临床应用应保持谨慎并个体化，有待进一步开展高质量、标准化的随机对照试验予以验证。
系统综述注册信息：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261354679，PROSPERO注册号CRD420261354679。
引言
瘢痕形成是创伤愈合不可避免的结果，代表着手术后或创伤后常见的临床挑战。尽管多数瘢痕保持无症状状态，部分瘢痕可出现增生性改变、增宽或美容效果不佳，进而导致功能损害和显著的心理困扰。因此，不良瘢痕的预防和管理始终是患者与临床医师关注的重要问题。目前已提出多种治疗方法，包括硅酮类产品、糖皮质激素注射、激光治疗、压力治疗及手术修复等，但这些干预措施的临床疗效往往参差不齐，尚无单一策略被普遍认可为最优方案。因此，联合不同治疗方法的多模式治疗策略在临床实践中日益受到青睐，以期优化瘢痕转归。
愈合伤口承受的机械张力被认为是病理性瘢痕形成的关键因素之一。过度张力可刺激成纤维细胞增殖、促进胶原过度沉积，最终导致增生性瘢痕形成或瘢痕增宽。 accordingly，旨在减少愈合早期伤口张力的治疗策略日益受到关注。A型肉毒毒素（BoNT-A）作为一种通过抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱释放而诱导暂时性肌肉麻痹的神经毒素，已崭露头角成为瘢痕管理的潜在辅助治疗方法。BoNT-A通常不作为独立疗法使用，而是被纳入现有瘢痕管理方案中，或与其他标准治疗联合应用，或作为围手术期或术后早期的序贯干预措施。通过减少局部肌肉活动，BoNT-A可降低作用于伤口边缘的机械力，从而促进更为有利的瘢痕成熟。
近年来，多项随机对照试验在不同临床场景下探究了BoNT-A作为联合或序贯策略附加疗法用于瘢痕管理的效果，涵盖术后线性瘢痕和面部手术瘢痕等。这些研究表明，在采用经验证的瘢痕评估量表进行评价时，BoNT-A可能改善瘢痕外观、厚度和柔软度。除机械效应外，BoNT-A还被报道对伤口愈合具有生物学影响，如调节成纤维细胞活性、减少促纤维化信号通路激活等。尽管这些发现颇具前景，但现有证据仍显零散。已发表的大多数试验存在样本量小、联合或序贯治疗方案异质性高、随访时间不一等问题，使得难以就BoNT-A的真实附加获益得出确定性结论。
迄今尚无全面的荟萃分析系统综合BoNT-A在联合或序贯治疗策略中用于瘢痕管理的附加效应证据。因此，其增量临床获益的大小以及在不同瘢痕类型和解剖部位间结局的一致性尚不明确。亟需开展严格的定量评价以阐明BoNT-A在多模式瘢痕管理模式中的作用。
本研究旨在开展一项随机对照试验的系统综述与荟萃分析，评价BoNT-A作为联合或序贯治疗辅助成分用于瘢痕管理的疗效。具体而言，研究人员旨在采用经验证的评估工具（包括温哥华瘢痕量表
和Stony Brook瘢痕评估量表）比较BoNT-A治疗组与对照组的瘢痕结局。通过综合现有证据，本研究试图阐明在现有瘢痕管理策略基础上加用BoNT-A的增量获益，并为临床决策和未来研究提供参考。
研究方法
本荟萃分析严格按照系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）声明开展，并已在PROSPERO官方网站注册，注册号为CRD420261354679。
方案与报告标准
本系统综述与荟萃分析遵循PRISMA指南进行，旨在评价A型肉毒毒素（BoNT-A）在联合或序贯治疗策略中用于瘢痕管理的附加获益。
文献检索策略
对PubMed、Embase和Cochrane Library数据库进行了全面的电子文献检索。通过数据库检索共识别220条记录（PubMed=130条，Embase=52条，Cochrane=38条），另有2条记录通过其他来源识别。筛选前去除重复记录，随后进行题目和摘要初筛，再进行全文复核以确定是否符合纳入标准。检索采用布尔逻辑运算符及数据库特定术语（如MeSH词），完整检索式详见补充材料S1。
纳入标准
纳入标准遵循PICOS框架：（P）瘢痕患者；（I）BoNT-A作为唯一附加疗法；（C）不含BoNT-A的相同基线治疗；（O）VSS和SBSES评分；（S）单纯随机对照试验（RCTs）。关键之处在于，"附加疗法"被严格定义为双臂接受相同的基线治疗，仅将BoNT-A作为唯一独立变量。纳入标准具体包括：（1）研究设计：随机对照试验，包括平行组RCT或分瘢痕/分脸随机自身对照试验；（2）研究对象：手术瘢痕患者（如甲状腺切除术后、胸骨切开术后）或面部术后瘢痕患者（如内眦成形术后内眦瘢痕）；（3）干预措施：BoNT-A注射作为附加治疗，与其他瘢痕管理方法联合使用或在术后序贯治疗策略中应用（如术中/术后早期注射）；（4）对照：安慰剂或对照干预（如生理盐水注射）；（5）结局指标：采用经验证评估量表报告的至少一项瘢痕评价结局，包括温哥华瘢痕量表（VSS）和Stony Brook瘢痕评估量表（SBSES）。
排除标准
符合以下情况的研究被排除：（1）全文未提供可用于荟萃分析的定量数据；（2）数据无法推广用于效应综合；（3）研究设计非随机化。
研究筛选
去除重复后，对173条记录进行题目和摘要筛选，共128篇全文文章进行合格性评估，最终6项研究符合定量荟萃分析纳入标准。
数据提取
采用标准化数据收集表进行数据提取以确保纳入研究间的一致性。对每项合格试验，研究人员提取了第一作者及发表年份、研究设计、样本量、瘢痕类型、干预细节（包括BoNT-A给药策略和时间）、对照方案、随访时长及报告的结局指标等关键研究特征。必要时，直接从原文文本、表格或图表中获取荟萃分析所需的数值结局数据，并对所有提取信息进行交叉核对以减少错误、确保准确性。主要结局的总体证据确定性采用GRADE框架进行评价。
偏倚风险评估
采用Cochrane偏倚风险工具对纳入随机对照试验的方法学质量进行评估。评估涵盖以下领域：随机序列生成、分配隐藏、参与人员和工作人员设盲、结局评估设盲、结局数据完整性、选择性报告及其他潜在偏倚来源。根据纳入研究提供的信息，每个领域被评为低偏倚风险、高偏倚风险或偏倚风险不清楚。
结局指标
本荟萃分析的主要结局指标为经验证的瘢痕评估评分，包括温哥华瘢痕量表（VSS）和Stony Brook瘢痕评估量表（SBSES）。选择这些结局是因为它们是临床上常用于评估瘢痕严重程度的工具，涵盖色素沉着、血管分布、柔软度及瘢痕高度或外观等特征。当研究在多个随访时间点报告结局时，优先提取最长随访时间点的数据以进行定量综合，从而反映附加BoNT-A治疗的持续效应。
统计学分析
所有连续结局采用相同量表，使用均数差（MD）及相应95%置信区间（CI）进行合并。为防止分割设计中的分析单位错误，采用通用逆方差法（GIV）。采用I2统计量评估研究间统计学异质性，I2值较高时认为异质性显著。存在显著异质性时应用随机效应模型，异质性较低时考虑固定效应模型。根据不同瘢痕情况和治疗背景（包括术后线性瘢痕、已形成的增生性瘢痕或瘢痕疙瘩）进行亚组分析以探索潜在异质性来源。合并效应用森林图进行汇总展示。
结果
检索结果
研究筛选流程PRISMA流程图显示，最初通过数据库检索和其他资源共识别222条记录。去除49条重复记录后，对173条记录进行题目和摘要筛选，排除47条。剩余126篇全文文章进行合格性评估，排除120篇（17篇缺乏可用数值数据，10篇涉及不可推广的数据，93篇为非随机化设计）。最终纳入6项单纯RCT。各试验基线均衡性详见表1，显示实验组和对照组基线治疗对称。
偏倚风险评估
纳入研究的偏倚风险评估显示，大多数研究充分描述了随机序列生成方法，但有一项研究未明确报告随机化方法。多篇试验对分配隐藏描述不足，仅少数研究明确提供了隐藏程序信息。参与人员和工作人员设盲在大多数研究中被判定为高偏倚风险，主要源于注射类干预难以设盲。相比之下，所有纳入试验的结局评估设盲处理得当，报告结局评估者不知晓治疗分配。所有研究均提供了完整的结局数据，无纳入试验存在选择性结局报告证据。未识别出其他显著偏倚来源。鉴于纳入随机对照试验数量有限，未进行正式的发表偏倚评估。基于GRADE框架，总体证据确定性被评为低，主要因严重偏倚风险（缺乏盲法）和高不一致性（显著异质性）而降级。
荟萃分析结果
温哥华瘢痕量表（VSS）效应
3项研究报告了温哥华瘢痕量表（VSS）评分并被纳入荟萃分析，共涉及114例患者，其中57例接受附加A型肉毒毒素（BoNT-A）治疗，57例接受对照治疗。所有纳入研究比较了联合或序贯策略中使用BoNT-A与安慰剂或单纯标准瘢痕管理的效果。
基于随机效应模型，汇总分析显示附加BoNT-A治疗与对照组相比显著改善VSS评分[MD=-1.80，95%CI（-3.54，-0.05），p=0.04]。总体而言，BoNT-A治疗组患者较对照组显示瘢痕改善。研究间观察到显著异质性（I2=90%）。为探索潜在异质性来源，按瘢痕类型和治疗背景进行了亚组分析。这些亚组分析属于探索性和假设生成性质，提示BoNT-A在不同临床场景中可能具有潜在辅助作用。
Stony Brook瘢痕评估量表（SBSES）效应
3项研究采用Stony Brook瘢痕评估量表（SBSES）报告结局并被纳入定量综合。为严格防止分割设计导致的分析单位错误，采用通用逆方差法（GIV）合并数据。
随机效应模型汇总分析显示，附加BoNT-A治疗与对照治疗相比SBSES评分显著更高[MD=1.46，95%CI（0.55，2.38），p=0.002]，表明接受BoNT-A治疗的患者瘢痕外观获得显著视觉改善。研究间观察到显著异质性（I2=85%）。尽管存在异质性，纳入试验在SBSES改善方面总体上均倾向于附加BoNT-A治疗优于对照治疗。
VSS亚组分析
按瘢痕类型进行亚组分析，包括术后线性瘢痕和已形成的增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。
术后线性瘢痕亚组纳入2项研究，涉及94例患者。汇总分析显示，附加BoNT-A治疗与对照组相比VSS评分改善无统计学显著性[MD=-1.54，95%CI（-3.91，0.84），p=0.20]。该亚组内观察到显著异质性（I2=91%）。
已形成的增生性瘢痕或瘢痕疙瘩亚组纳入1项研究，涉及20例患者。汇总结果同样提示附加BoNT-A治疗较对照治疗VSS评分显著改善[MD=-2.40，95%CI（-3.59，-1.21），p<0.0001]。鉴于每个比较纳入的研究数量有限，VSS和SBSES的所有亚组发现均应严格视为探索性和假设生成性质。
SBSES亚组分析
SBSES结局的亚组分析按解剖部位进行，包括颈部/甲状腺切除术瘢痕和内眦瘢痕。
颈部/甲状腺切除术瘢痕纳入2项研究。分析提示附加BoNT-A治疗较对照治疗SBSES评分显著更高[MD=1.72，95%CI（0.19，3.25），p=0.03]。该亚组内观察到显著异质性（I2=92%）。
内眦瘢痕纳入1项研究。结果显示BoNT-A组SBSES评分显著改善[MD=0.98，95%CI（0.33，1.63），p=0.003]。解剖部位间局部机械张力的差异解释了相当部分的异质性（亚组差异检验：I2=51.3%），表明瘢痕位置本身调节BoNT-A疗效的大小。
敏感性分析
对VSS结局进行敏感性分析，通过逐次剔除个别研究进行荟萃分析。总体合并效应估计值保持稳定且具有统计学意义，提示统计学计算不受任何单一试验驱动。
讨论
本系统综述与荟萃分析全面评价了A型肉毒毒素（BoNT-A）在联合或序贯策略中用于瘢痕管理的附加效应。汇总结果表明，与对照治疗相比，辅助BoNT-A治疗与显著改善的瘢痕结局相关。具体而言，BoNT-A显著降低温哥华瘢痕量表（VSS）评分[MD=-1.80，95%CI（-3.54，-0.05），p=0.04]并显著升高Stony Brook瘢痕评估量表（SBSES）评分[MD=1.46，95%CI（0.55，2.38），p=0.002]。
必须承认的是，本荟萃分析中的合并估计值反映的是明显异质性治疗模式的复合效应，而非均一的生物学或临床效应。鉴于高统计学异质性（I2高达90%），研究发现不能被认为在所有情境下均稳健可靠。因此，观察到的BoNT-A附加效应应被理解为高度情境依赖性和探索性的，目前尚不支持可推广的临床结论。
多种生物学机制可能解释BoNT-A的有益效应。愈合伤口的机械张力是增生性瘢痕形成和瘢痕增宽的公认促进因素。BoNT-A减少伤口周围肌肉活动，从而在愈合关键期降低伤口边缘张力。此外，实验研究表明BoNT-A可能抑制成纤维细胞增殖、减少过度胶原沉积并调节促纤维化信号通路。
显著异质性源于解剖和瘢痕类型变异。BoNT-A在高张力区域（如颈部，SBSES的MD=1.72）通过卸载机械应力显示显著疗效。从生物学角度，术后早期注射作为预防性机械调节因子发挥作用，而对已形成的瘢痕延迟注射则主要针对过度活跃的成纤维细胞。
解读这些结果时，必须考虑绝对临床相关性。SBSES绝对改善1.46分（严格5分量表）代表显著的视觉改善。相反，VSS降低1.80分（13分量表）则提示更为适度的临床获益，突显未来需要患者报告结局测量（PROMs）。
从临床角度，将BoNT-A纳入多模式或序贯瘢痕管理策略可能有助于优化美容效果。然而，鉴于治疗方案的异质性，临床应用应个体化，考虑瘢痕特征、治疗时机和患者偏好。此外，总体汇总分析的一个关键临床局限性在于将两种根本不同的场景合并：术后线性瘢痕的预防与已形成的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治疗。这些场景代表完全不同的生物学范式，一方面是早期伤口愈合过程中的预防性机械卸载，另一方面是现有纤维化组织的治疗性代谢调节。合并其估计值人为地混融了不同机制。因此，总体合并效应必须极度谨慎地解读。研究发现的真正临床价值严格在于区分这些预防和治疗应用的探索性亚组分析中。然而，鉴于各比较纳入的研究数量有限，这些亚组发现应严格视为探索性和假设生成性质。
本研究存在关键局限性。最为突出的是，数项试验缺乏参与者和评估者设盲，对主观量表（VSS/SBSES）引入了高昂的偏倚风险。评估者期望偏倚可能高估BoNT-A的真实附加疗效，这正是GRADE评级为"低"的依据。此外，可获得的RCT数量有限（n=6），无法按特定剂量、时机或不同基线治疗（如激光）进行亚组分析，这些仍是未来大型试验的重要领域。
未来需要设计良好的大样本随机对照试验进一步阐明BoNT-A的作用。特别是严格双盲研究应旨在确定BoNT-A的最佳时机、剂量和注射技术，并采用标准化的患者报告结局测量和更长的随访期。这些努力将有助于巩固证据基础并完善临床推荐。
结论
总之，现有低确定性证据提示，BoNT-A可能对改善瘢痕外观具有潜在辅助获益，尤其通过有效充当机械调节因子以卸载高张力区域的应力而发挥作用。但必须明确承认，这些合并估计值反映的是明显异质性治疗模式的复合效应，而非均一的临床效应。鉴于高统计学异质性，这些发现应被视为情境依赖性、提示性而非确认性的，并严格保持探索性。因此，临床应用应高度谨慎并个体化。在作出坚定、可推广的临床推荐之前，需要进一步开展高质量、严格标准化的随机对照试验。
