可溶性的α-突触核蛋白寡聚体在小鼠早期α-突触核蛋白病模型中引发短暂的皮质-纹状体病理变化，并导致黑质损伤的延迟发生

《Acta Neuropathologica Communications》：Soluble α-synuclein oligomers drive transient corticostriatal pathology and delayed nigral vulnerability in a mouse model of early α-synucleinopathy

　　

摘要

α-突触核蛋白病在α-突触核蛋白（αSyn）的病理分布和临床进展方面表现出显著的异质性。尽管不同形式的αSyn组装体（从单体和可溶性寡聚体到纤维）具有不同的生物学效应，但体内研究主要集中在已形成的纤维（PFFs）上，而对可溶性寡聚体的致病潜力探索不足。在这里，我们研究了将结构经过验证的αSyn寡聚体输送到成年小鼠纹状体后所产生的时空、分子和行为学后果。三个月大的雄性C57BL/6 J小鼠接受双侧注射αSyn寡聚体至尾状核-壳核区域，并在注射后30天、90天和180天（dpi）通过分子生物学、组织学和行为学方法进行分析。αSyn寡聚体引发了一种高度动态且具有区域特异性的病理级联反应。在注射后30天，投射到纹状体的皮质和边缘系统区域出现了广泛的病理包涵体；随后在后期病理逐渐向纹状体扩散，而黑质致密部则始终没有出现包涵体。同时，αSyn寡聚体在不同脑区引发了不同的炎症和氧化应答模式，表现为纹状体中立即出现的促炎细胞因子激增、皮质中早期但短暂的氧化应答以及中脑中延迟且持续的氧化应激。尽管黑质-纹状体变性较轻且总体运动功能保持正常，但敏感的行为学指标显示早期即存在持续的运动无力，这表明存在突触和轴突功能障碍而非神经元丢失。总体而言，我们的发现首次提供了体内证据，证明可溶性αSyn寡聚体是强有力的、但短暂的神经病理过程驱动因素，这种过程与基于PFF的经典模型有根本性差异。通过揭示αSyn诱导的神经退行性的寡聚体特异性机制，本研究表明与疾病相关的病理变化可能源于动态的、区域间不耦合的过程，而非稳定的纤维包涵体，从而将早期α-突触核蛋白病重新定义为一种选择性神经回路脆弱的状态，并揭示了一个此前未被认识到的治疗干预窗口。