P301S小鼠和人类tau蛋白病中突触处补体系统的失调

《Acta Neuropathologica Communications》：Dysregulation of complement at the synapse in P301S mice and human tauopathies

　　

摘要

在神经退行性疾病（NDDs）中，突触丢失是认知衰退的最佳指标。在阿尔茨海默病中，由β-淀粉样蛋白积累引发的补体系统失调在突触丢失中起着重要作用，但在其他没有淀粉样蛋白的NDDs（尤其是tau蛋白病）中，其作用尚不明确。tau蛋白的聚集是许多NDDs的显著共病特征，也是缺乏淀粉样蛋白病理的经典tau蛋白病的特征。在这里，我们研究了tau蛋白积累对补体系统失调的影响及其对神经元损伤和突触丢失的贡献，使用了携带家族性P301S tau突变的小鼠tau蛋白病模型以及人类tau蛋白病的尸检脑样本。我们对2个月、4个月和6个月大的P301S小鼠的补体基因和蛋白表达进行了分析。qPCR分析显示，与野生型（WT）相比，P301S小鼠的经典补体途径（C4、C2）和补体受体（C3ar1、Cd11b、Cd11c）基因表达增加。P301S小鼠脑匀浆中的C1q蛋白水平显著高于WT小鼠，并且C1q沉积在tau蛋白聚集体上。兴奋性和抑制性突触都出现了丢失，同时C1q阳性的兴奋性突触比例增加，且这种增加与突触是否靠近tau蛋白聚集体无关。经典补体途径调节因子CSMD1在P301S小鼠的突触上存在，但在C1q阳性的突触上减少，表明突触对补体攻击的保护作用减弱。在人类tau蛋白病大脑中的观察也显示C1q标记的兴奋性突触减少，这与P301S小鼠的结果一致。这些发现表明，补体系统失调发生在tau蛋白病变区域，并可能促进tau蛋白病中的突触丢失。