阿尔茨海默病与大脑形态之间的共同遗传结构

《Alzheimer's Research & Therapy》：Shared genetic architecture between Alzheimer’s disease and brain morphology

　　

摘要

背景

晚发性阿尔茨海默病（LOAD）的一个显著特征是多个皮质和皮下区域的脑组织萎缩。然而，研究并未发现LOAD与脑形态之间存在显著的遗传相关性，这表明神经退化的遗传驱动因素非常复杂。解析这种共同的遗传结构是揭示脑形态与LOAD之间生物学机制的关键。

方法

我们分析了英国生物银行的基因型数据（n = 272,513；平均年龄57.1 ± 8.0岁；54.6%为女性），并结合了关于LOAD和89种脑形态特征的全基因组关联研究摘要统计结果。我们使用了连锁不平衡评分回归（LDSC）、多基因评分（PGS）和局部变异关联分析（LAVA）来评估全基因组和位点水平的遗传关系。通过双变量因果混合模型（MiXeR）量化了多基因重叠的程度，并通过联合FDR方法识别出特定的共享位点。随后将这些位点映射到相应的基因上，并通过富集分析来表征共同的生物学通路。

结果

LDSC和回归分析未发现LOAD与脑形态特征之间存在显著的全局遗传相关性，也未发现PGS与LOAD代理评分之间的关联。相比之下，LAVA在所有LOAD-脑特征对中都发现了显著的局部遗传相关性（包括正向和负向）。MiXeR分析进一步揭示了大量具有混合效应方向的共享遗传变异，这解释了为何不存在全局相关性。我们识别出183个共享位点，这些位点对应于80个不同的基因。富集分析表明，这些共享基因参与了与细胞分化、发育和细胞成分组织相关的生物学过程。

结论

我们的研究结果表明，LOAD与脑形态之间存在广泛的多基因重叠，说明缺乏全局遗传相关性是由于局部效应方向的混合所致。这些共同的遗传结构涉及细胞发育和分化的通路，为理解脑形态与LOAD之间的联系提供了分子框架。