对SARS-CoV-2相关MIS-C患者进行自身炎症基因的筛查

《Human Genomics》：Screening of autoinflammatory genes in patients with SARS-CoV-2-associated MIS-C

　　

摘要

背景

儿童多系统炎症综合征（MIS-C）是SARS-CoV-2感染的一种罕见但严重的并发症，其特征是全身性炎症反应过度。有证据表明，先天免疫缺陷可能使儿童更容易患上MIS-C。宿主遗传因素可能影响MIS-C的易感性和严重程度，但其潜在机制尚未完全明了。本研究的目的是识别可能导致MIS-C的自身炎症基因中的罕见遗传变异。

结果

对21名未接种疫苗且患有MIS-C的巴西儿童进行了全外显子测序，这些儿童被分为非重症和重症两组。变异优先级排序基于自身炎症基因中次要等位基因频率低于0.001的单核苷酸变异。通过变异致病性指标、基因约束评分和计算机模拟分子对接技术推断其功能影响。在三个基因（SH3BP2、CARD14和ADAM17）中发现了四个杂合错义变异，这些变异均出现在重症患者中。ADAM17是受约束最严重的基因，其变异位于蛋白质成熟（P18L）和底物识别（T663N）结构域。分子对接分析显示，这两种替换都可能影响ADAM17的生物学功能。计算机模拟分析预测ADAM17与NOTCH1的结合能力会受到影响。

结论

自身炎症基因中的罕见有害变异，尤其是ADAM17的变异，可能影响免疫调节并加剧MIS-C的严重程度。我们的研究结果揭示了MIS-C的遗传机制，并为相关机制研究提供了框架。了解ADAM17变异如何影响免疫调节有助于改进风险分层并指导针对性治疗。