细胞内的脂滴通过ELF1-ACSL5信号通路对结直肠癌细胞的休眠状态产生正向调控作用

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Intracellular lipid droplets positively regulate the dormancy of colorectal cancer cells depending on ELF1-ACSL5 signaling

　　

摘要

背景

结直肠癌的复发在很大程度上归因于能够逃避治疗的休眠肿瘤细胞。细胞器代谢，特别是脂滴（LDs）的积累，在维持肿瘤休眠状态中的作用仍不明确。本研究旨在探讨脂滴如何促进肿瘤休眠，并确定关键的调控机制。

方法

利用患者来源的异种移植模型和结直肠癌细胞系，我们建立了化疗诱导的休眠细胞、增殖细胞和复发细胞。通过转录组分析确定了关键调控基因，并利用液相色谱-串联质谱技术对脂滴进行了脂质组学研究。通过基因敲低/过表达、药理学抑制和突变分析进行了功能验证。通过染色、流式细胞术和免疫印迹技术评估了脂滴含量、活性氧水平及休眠标志物。利用患者数据集和生存分析进行了临床相关性评估。

结果

与增殖细胞或复发细胞相比，休眠细胞的脂滴水平较高。转录组分析发现ACSL5是休眠细胞中上调的关键基因。ACSL5促进脂滴积累，从而通过隔离氧化脂质减少细胞内的活性氧并稳定休眠状态。转录因子ELF1直接结合ACSL5的启动子，形成了ELF1-ACSL5调控轴。破坏这一调控轴会导致脂滴减少、活性氧增加，并迫使休眠细胞退出休眠状态。临床研究表明，高ACSL5表达与结直肠癌患者的不良预后相关。

结论

本研究揭示了一个新的ELF1-ACSL5-脂滴调控轴，该轴通过促进脂质隔离和氧化还原稳态来维持结直肠癌的休眠状态。这些发现表明以细胞器为中心的代谢重编程是肿瘤休眠的基本机制，并将该调控轴作为预防癌症复发的有前景的治疗靶点。