肠道微生物群的改变促进了肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia）的发病机制

《Journal of Translational Medicine》：Gut mycobiota alteration contributes to the pathogenesis of Pneumocystis pneumonia

　　

摘要

背景

肺孢子菌是一种机会性真菌病原体，会在免疫系统受损的宿主体内引发危及生命的肺炎，且在HIV阴性人群中的发病率呈上升趋势。尽管肠道微生物群已被认为是调节远端免疫系统的关键因素，但其在对HIV阴性患者肺孢子菌肺炎（PCP）中的作用仍完全未被探索。

方法

我们建立了肺孢子菌鼠模型感染模型，并进行了全长内部转录间隔区（ITS）测序，以观察五周内肠道真菌群落的纵向变化。通过对血浆样本进行非靶向代谢组学分析，以识别全身性的代谢改变。为了研究因果关系，我们使用氟康唑减少了肠道真菌的数量，并在无菌小鼠中进行了粪便微生物群移植（FMT），以评估肠道真菌在调节肺部免疫反应中的功能作用。

结果

虽然肠道微生物群的α多样性保持不变，但β多样性分析显示，在感染后第3周（w3）开始出现显著的结构变化，这与肺部真菌负荷达到峰值的时间相吻合。线性判别分析效应大小表明Purpureocillium lilacinum和Talaromyces verruculosus是富集的机会性菌株。非靶向代谢组学分析显示，在第3周时出现了明显的代谢重编程，甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的代谢以及三羧酸循环均受到显著干扰。氟康唑介导的肠道真菌减少显著增加了肺部肺孢子菌负荷，并加剧了肺部炎症，同时伴随着肺部Th1细胞反应的减弱。关键的是，将接受氟康唑治疗的供体的粪便微生物群移植到无菌小鼠体内后，再现了这种加重的表型，这证实了肠道真菌失调足以损害Th1介导的抗真菌免疫并加重疾病严重程度。

结论

本研究首次证明，肠道真菌失调通过肠道-肺部轴积极促进了HIV阴性PCP的发病机制。我们的发现表明，共生肠道真菌支持控制PCP所必需的肺部Th1免疫反应，而它们的破坏会加重疾病。这些结果为将肠道微生物群作为PCP的潜在治疗靶点提供了新的见解，并提醒在易感人群中应谨慎使用抗真菌药物。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

该图形摘要展示了肠道微生物群在HIV阴性PCP中的作用。在健康对照组中，多样化的肠道真菌群落维持着代谢稳态和平衡的肺部免疫。在PCP期间，肠道微生物群发生失调，伴随全身性代谢紊乱和肺部炎症损伤以及免疫失衡。这些发现突显了肠道真菌-肺部轴在PCP疾病结果中的关键作用。