CLDN4导向的肽负载纳米气泡的计算机模拟设计，用于超声辅助递送、光热治疗、免疫激活以及卵巢癌的多模式成像

《Journal of Nanobiotechnology》：In silico design of CLDN4-directed peptide-loaded nanobubbles for ultrasound-assisted delivery, photothermal therapy, immune activation, and multimodal imaging in ovarian cancer

　　

摘要

背景

卵巢癌仍然是最具致命性的妇科恶性肿瘤之一，部分原因是隐匿性的腹膜疾病限制了彻底的肉眼细胞切除和影像引导下的干预。Claudin 4（CLDN4）在上皮性卵巢癌中富集，但并非肿瘤特异性的标志物；因此，合理的CLDN4导向递送方法需要考虑肿瘤的富集程度、表面可及性以及配体的结合能力。本研究旨在开发一种基于CLDN4的肽-纳米气泡光热治疗平台，该平台整合了分子识别、超声/荧光成像、超声辅助的IP相关递送/保留以及光热治疗等功能。

结果

通过结构引导的计算机模拟优化和表面等离子体共振验证，确定P15是一种具有纳米摩尔亲和力的CLDN4结合肽（稳态K_D = 11.28 nM）。将P15与吲哚菁绿（ICG）结合生成ICG-P15光热偶联物（IP），并将其嵌入充满六氟化硫的脂质纳米气泡中，形成IP/NBs。表面保留结合实验、非渗透性CLDN4免疫荧光实验、细胞摄取成像以及患者来源的类器官实验均证实了在所测试的卵巢癌模型中CLDN4与P15/IP之间的相互作用及其组织内渗透能力。IP/NBs在超声条件下保持了可见性和光热响应性，并显示出IP释放和运输相关的变化。体内成像显示，在给予IP/NBs后肿瘤区域出现了与IP相关的荧光，而D-NBs作为非靶向染料负载的纳米气泡对照组。后续的超声成像结果显示，IP/NBs+超声组的肿瘤相关荧光强度高于无超声组；而IP/NBs+近红外照射组（不使用超声）的肿瘤抑制效果介于IP/NBs+超声+近红外治疗组之间。完整的治疗方案表现出显著的肿瘤抑制效果，并伴随着氧化应激增加、calreticulin暴露、ATP/HMGB1释放、细胞因子分泌、免疫细胞激活以及肿瘤相关T细胞浸润等现象。

结论

本研究开发并评估了一种基于CLDN4的、含有IP的纳米气泡光热治疗框架，用于卵巢癌的治疗。数据表明，在所测试的工作流程中，超声能够增强肿瘤对IP的递送和保留效果，实现光热肿瘤抑制，并激活免疫系统。同时，研究也指出了肽稳定性、纳米气泡药理学、声学剂量以及转化安全性等方面需要进一步优化的方向。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由人工智能生成的。

背景

卵巢癌仍然是最具致命性的妇科恶性肿瘤之一，部分原因是隐匿性的腹膜疾病限制了彻底的肉眼细胞切除和影像引导下的干预。Claudin 4（CLDN4）在上皮性卵巢癌中富集，但并非肿瘤特异性的标志物；因此，合理的CLDN4导向递送方法需要考虑肿瘤的富集程度、表面可及性以及配体的结合能力。本研究旨在开发一种基于CLDN4的肽-纳米气泡光热治疗平台，该平台整合了分子识别、超声/荧光成像、超声辅助的IP相关递送/保留以及光热治疗等功能。

结果

通过结构引导的计算机模拟优化和表面等离子体共振验证，确定P15是一种具有纳米摩尔亲和力的CLDN4结合肽（稳态K_D = 11.28 nM）。将P15与吲哚菁绿（ICG）结合生成ICG-P15光热偶联物（IP），并将其嵌入充满六氟化硫的脂质纳米气泡中，形成IP/NBs。表面保留结合实验、非渗透性CLDN4免疫荧光实验、细胞摄取成像以及患者来源的类器官实验均证实了在所测试的卵巢癌模型中CLDN4与P15/IP之间的相互作用及其组织内渗透能力。IP/NBs在超声条件下保持了可见性和光热响应性，并显示出IP释放和运输相关的变化。体内成像显示，在给予IP/NBs后肿瘤区域出现了与IP相关的荧光，而D-NBs作为非靶向染料负载的纳米气泡对照组。后续的超声成像结果显示，IP/NBs+超声组的肿瘤相关荧光强度高于无超声组；而IP/NBs+近红外照射组（不使用超声）的肿瘤抑制效果介于IP/NBs+超声+近红外治疗组之间。完整的治疗方案表现出显著的肿瘤抑制效果，并伴随着氧化应激增加、calreticulin暴露、ATP/HMGB1释放、细胞因子分泌、免疫细胞激活以及肿瘤相关T细胞浸润等现象。

结论

本研究开发并评估了一种基于CLDN4的、含有IP的纳米气泡光热治疗框架，用于卵巢癌的治疗。数据表明，在所测试的工作流程中，超声能够增强肿瘤对IP的递送和保留效果，实现光热肿瘤抑制，并激活免疫系统。同时，研究也指出了肽稳定性、纳米气泡药理学、声学剂量以及转化安全性等方面需要进一步优化的方向。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由人工智能生成的。