β3-肾上腺素能受体阻断通过抑制脂肪酸氧化，诱导儿童T-ALL（急性淋巴细胞白血病）细胞对铁死亡（ferroptosis）的敏感性

《Biology Direct》：β3-adrenergic blockade targets fatty acid oxidation to induce ferroptotic vulnerability in pediatric T-ALL

　　

摘要

儿童T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）约占儿童ALL病例的15%。该疾病具有较高的复发风险，约25%的患者对常规治疗无效。耐药性的产生源于促进生存的信号通路、凋亡功能障碍以及能够在应激条件下维持白血病细胞增殖的代谢适应性。本文研究了β3-肾上腺素受体（β3-AR）拮抗剂SR59230A信号通路在儿童T-ALL的代谢重编程及治疗敏感性中的作用。通过RNA测序评估了T-ALL细胞系在SR59230A作用后的β3-AR表达情况，并进行了基因组学分析，包括基因本体论（Gene Ontology）和Hallmark通路分析。通过Seahorse技术检测线粒体呼吸、糖酵解、脂肪酸氧化（FAO）及能量代谢依赖性来验证代谢变化。利用COBAS8000试剂盒对全身铁代谢进行了测定。结果显示，与正常造血细胞相比，T-ALL细胞中的β3-AR表达显著上调，这表明T-ALL细胞存在特定的代谢脆弱性。SR59230A对β3-AR的抑制作用影响了线粒体氧化磷酸化（尤其是复合体I），并抑制了脂肪酸氧化过程。这种代谢紊乱破坏了细胞的能量代谢灵活性，进而引发了铁死亡（ferroptotic cell death）。同时，铁蛋白和转铁蛋白水平也发生了变化，提示它们可能作为代谢反应的生物标志物。重要的是，β3-AR阻断作用使T-ALL细胞对氧化磷酸化抑制更加敏感，在难治性模型中表现出协同的细胞毒性。综上所述，这些发现表明β3-AR是儿童T-ALL代谢可塑性的关键调节因子，强调了代谢和铁依赖性脆弱性作为高风险疾病潜在联合治疗靶点的价值。