在t(8;21)阳性的急性髓系白血病中，c-Myc的激活通过抑制Bim蛋白来赋予对venetoclax的耐药性

《Cell Communication and Signaling》：Activation of c-Myc confers resistance to venetoclax via inhibition of Bim in t(8;21)-positive acute myeloid leukemia

　　

摘要

背景与目的

维奈托克拉（VEN）是一种选择性的BCL-2抑制剂，已在急性髓系白血病（AML）的治疗中显示出良好的疗效。然而，携带t(8;21)(q22;q22)易位的患者对基于VEN的疗法往往反应有限。本研究旨在阐明VEN耐药性的分子机制，并探索合理的联合治疗策略。

实验方法

在t(8;21) AML模型中进行了分子和功能分析，以研究c-Myc激活在VEN反应中的作用。通过药理学抑制、基因敲低和异种移植实验来评估c-Myc及其下游效应因子Bim的影响。进一步评估了VEN与同型哈林顿碱（HHT）联合使用的疗效。

主要结果

VEN以剂量依赖的方式诱导c-Myc的表达，而阿扎胞苷无法抑制这种表达。抑制或敲低c-Myc可增强VEN诱导的细胞凋亡。从机制上看，c-Myc抑制了促凋亡的BH3家族蛋白Bim，从而减少了线粒体的活化，导致VEN耐药性。HHT能够下调c-Myc的表达并恢复Bim的表达，从而在体外和体内与VEN产生协同的抗白血病作用。

结论与意义

c-Myc的激活是t(8;21) AML患者对VEN产生耐药性的关键因素。HHT作为一种机制上的互补药物，能够恢复患者对VEN的敏感性。这些结果为在具有特定遗传特征的AML亚群中临床评估VEN-HHT联合疗法提供了前临床依据。