Mitofusin2可减轻缺血引起的损伤，并可作为缺血性心肌病诊断的生物标志物

《European Journal of Medical Research》：Mitofusin2 ameliorates ischemia-induced injury and serves as a biomarker for a diagnostic nomogram in ischemic cardiomyopathy

　　

摘要

目的

将临床发现与机制研究相结合，以阐明线粒体融合蛋白2（Mitofusin2，Mfn2）在缺血性心肌病（ICM）中的作用、潜在机制及其临床转化价值。

方法

本研究采用病例对照设计，纳入1092名ICM患者和960名健康对照组，探讨血浆中Mfn2水平、基因多态性与ICM之间的关联。构建了一个判别模型并评估了其性能。随后，通过结扎左前降支动脉并利用腺相关病毒9型（AAV-9）直接注射到心肌细胞内实现Mfn2的过表达，建立了ICM大鼠模型。在H9c2细胞中，利用三气培养箱中的条件培养基建立了缺血缺氧诱导的心肌细胞损伤模型，并通过Mfn2病毒转染实现了Mfn2的过表达。评估了心脏功能、病理变化、细胞凋亡、线粒体相关内质网膜（MAMs）的完整性、内质网应激（ERS）以及线粒体活性氧（mitoROS）的水平。

结果

血浆中Mfn2水平较低以及rs1042842（从AA变为AG+GG）和rs2295281（从CC变为CT+TT）的基因突变是ICM的独立预测因子。所开发的综合判别模型表现出良好的区分能力、校准性能和积极的临床效益。在ICM大鼠模型和缺血缺氧诱导的H9c2细胞中，Mfn2的表达在ICM条件下显著下调。Mfn2的过表达与心脏功能障碍减轻、MAMs完整性保持以及mitoROS、ERS和细胞凋亡水平降低相关。

结论

循环中的Mfn2可作为独立的保护性生物标志物，而rs1042842和rs2295281基因多态性与ICM的易感性增加有关。心脏组织中Mfn2的过表达具有心脏保护作用，可减少细胞凋亡和mitoROS的产生，缓解内质网应激，并恢复MAMs的完整性。本研究阐明了Mfn2的心脏保护作用，并为ICM的诊断提供了一种潜在的整合工具。