泽布替尼与伊布替尼及阿可替尼在初治慢性淋巴细胞白血病中的疗效间接比较：6年随访

《Advances in Therapy》：Indirect Comparison of the Efficacy of Zanubrutinib vs Ibrutinib and Acalabrutinib in Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia: 6-Year Follow-Up

　　

泽布替尼、阿可替尼和伊布替尼在3期临床试验SEQUOIA（NCT03336333）、ELEVATE-TN（NCT02475681）和RESONATE-2（NCT01722487）中，各自相较于基于化疗的方案在初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）中显示出研究者评估的无进展生存期（PFS-INV）和总生存期（OS）的改善。在缺乏头对头研究的情况下，本分析通过间接非调整比较，比较了泽布替尼与伊布替尼以及泽布替尼与阿可替尼在初治CLL中的疗效。研究人员对齐了入选标准以提高跨试验可比性。泽布替尼与伊布替尼的比较纳入了SEQUOIA试验A组（n = 241；中位随访73.4个月）中经COVID-19调整的PFS-INV和OS，以及RESONATE-2试验的伊布替尼组（n = 136；中位随访88.5个月）。泽布替尼与阿可替尼的比较纳入了SEQUOIA试验A组（n = 215；中位随访73.6个月）和ELEVATE-TN试验阿可替尼组（n = 156；中位随访74.5个月）中无del(17p)和/或TP53突变的患者亚组的PFS-INV和OS。每组比较的基线特征相似。与伊布替尼相比，泽布替尼显著延长了PFS-INV（风险比[HR]，0.65；95%置信区间[CI]，0.44–0.97；P = 0.0330），并显示出OS改善的趋势（HR，0.60；95% CI，0.36–1.01；P = 0.0532）。在72个月标志性时间点，泽布替尼与伊布替尼相比，PFS-INV和OS率均显著更高，PFS风险差异为15.3%（95% CI，8.3–22.2%），OS风险差异为9.9%（95% CI，3.0–16.7%）。与阿可替尼相比，泽布替尼在PFS-INV（HR，0.76；95% CI，0.52–1.11；P = 0.1553）和OS（HR，0.66；95% CI，0.41–1.06；P = 0.0836）方面均呈现改善趋势。72个月标志性时间点的PFS-INV和OS率在泽布替尼组显著高于阿可替尼组，PFS-INV风险差异为9.9%（95% CI，3.0–16.9%），OS风险差异为8.8%（95% CI，2.0–15.5%）。这些发现为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的长期比较疗效提供了信息，并提示在相似的初治CLL人群中，泽布替尼可能较伊布替尼和阿可替尼带来持续的PFS和OS获益。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床治疗格局在过去十年间经历了根本性转变，从传统的化疗药物如苯丁酸氮芥，逐步发展为细胞毒药物联合免疫调节剂的化学免疫治疗方案，再到如今以靶向关键CLL通路的新型治疗为主导的治疗模式。B细胞淋巴瘤2蛋白（BCL2）抑制剂的开发进一步推动了CLL管理的变革，而布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的引入更为初治（TN）及复发/难治性（R/R）CLL患者带来了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重获益。

第一代BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）在420mg每日一次的剂量下，于3期RESONATE-2研究中显示出超过10年随访期内较苯丁酸氮芥更优的PFS和OS，但该药物存在脱靶效应，与心血管不良事件风险增加相关，包括高血压、出血和心房颤动等。第二代BTK抑制剂阿可替尼（Acalabrutinib）在100mg每日两次剂量下，于ELEVATE-TN研究中也展现出改善初治CLL患者PFS的疗效。泽布替尼（Zanubrutinib）作为新一代BTK抑制剂，被设计为高选择性和高效力药物，能够提供完全且持续的BTK占据，同时减少脱靶不良事件。在生化实验中，泽布替尼的BTK抑制效力（IC₅₀为0.5nM）是伊布替尼（1.5nM）的3倍、阿可替尼（5.1nM）的10倍。

尽管BTK抑制剂已从根本上改变了CLL的临床管理，但新型治疗手段之间缺乏头对头试验，加之新临床数据的快速涌现，反而给临床医师制定循证决策、优化初治CLL患者长期预后带来了挑战。在R/R CLL中，泽布替尼在ALPINE研究中显示出较伊布替尼的PFS优效性，阿可替尼在ELEVATE-RR研究中显示出较伊布替尼的非劣效PFS，但在初治CLL中尚未有共价BTK抑制剂之间的直接比较。鉴于直接比较证据的缺乏，临床医师越来越依赖于间接治疗比较（ITC）分析来指导治疗决策。虽然人群调整间接比较（PAIC）在多数情况下更为优选，但在随访时间延长（如≥5年）导致患者数量显著下降的试验中，其有效性可能降低。当各研究间患者人群总体相似时，非调整 naive ITC方法可作为调整方法不可行时的可行替代方案。

基于此背景，研究人员开展了这项探索性分析，采用naive ITC方法，利用延长随访数据，评估泽布替尼与伊布替尼及阿可替尼在初治CLL患者中的长期疗效比较。该论文发表于《Advances in Therapy》杂志。

本研究主要采用Kaplan-Meier法进行PFS-INV和OS的比较，计算风险比（HR）及95%置信区间（CI）。统计检验采用Cox比例风险回归模型。研究使用SEQUOIA试验的个体患者数据（IPD），并通过数字化已发表文献中的Kaplan-Meier曲线重建伊布替尼（RESONATE-2）和阿可替尼（ELEVATE-TN）的伪个体患者数据（Pseudo-IPD）。为增强跨试验可比性，研究人员对入选标准进行了对齐处理：泽布替尼与伊布替尼比较时采用了COVID-19调整后的PFS-INV和OS数据；泽布替尼与阿可替尼比较时，排除了del(17p)和/或TP53突变的患者以匹配ELEVATE-TN报告的人群。此外，研究还按免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态进行了亚组分析。样本队列来源分别为：SEQUOIA试验A组泽布替尼单药治疗（n=241，中位随访73.4个月）、RESONATE-2试验伊布替尼组（n=136，中位随访88.5个月）、以及ELEVATE-TN试验阿可替尼单药组无del(17p)和/或TP53突变患者（n=156，中位随访74.5个月）。

研究结果部分包含以下主要内容：

**泽布替尼与伊布替尼比较**：基线人口统计学和临床特征在SEQUOIA和RESONATE-2试验间平衡良好。泽布替尼显著延长PFS-INV（HR 0.65；95% CI 0.44–0.97；P=0.0330），OS呈改善趋势（HR 0.60；95% CI 0.36–1.01；P=0.0532）。标志性分析显示，72个月时泽布替尼组PFS-INV率为76.5%（95% CI 70.1–81.8%），显著高于伊布替尼组的61%，风险差异为15.3%（95% CI 8.3–22.2%）；OS率为87.6%（95% CI 82.5–91.2%），显著高于伊布替尼组的78%，风险差异为9.9%（95% CI 3.0–16.7%）。

**泽布替尼与阿可替尼比较**：排除del(17p)和/或TP53突变患者后，泽布替尼在PFS-INV（HR 0.76；95% CI 0.52–1.11；P=0.1553）和OS（HR 0.66；95% CI 0.41–1.06；P=0.0836）方面均呈改善趋势。早期时间点亮标率相近，但随随访延长泽布替尼优势逐渐显现。72个月时泽布替尼PFS-INV率为74%（95% CI 67.1–79.7%），显著高于阿可替尼的64%，风险差异9.9%（95% CI 3.0–16.9%）；OS率85.0%（95% CI 79.3–89.2%），显著高于阿可替尼的76%，风险差异8.8%（95% CI 2.0–15.5%）。

**按IGHV突变状态分层的PFS和OS outcomes**：在IGHV未突变患者中，泽布替尼较伊布替尼和阿可替尼均显示PFS和OS延长，Kaplan-Meier曲线分离随时间扩大。72个月时，泽布替尼较伊布替尼PFS风险差异为7.7%（95% CI ?2.4–17.9%），较阿可替尼显著改善（风险差异11.4%；95% CI 2.7–20.0%）。在IGHV突变患者中，泽布替尼的改善幅度更大，72个月时较伊布替尼PFS风险差异为19.4%（95% CI 6.8–31.9%），较阿可替尼为14.8%（95% CI 4.2–25.3%）；OS亦显著优于伊布替尼（风险差异11.7%；95% CI 0.1–23.4%）和阿可替尼（风险差异17.6%；95% CI 6.6–28.7%）。

讨论部分指出，CLL临床格局在过去15年迅速演变，靶向治疗已基本取代化学免疫治疗。在缺乏头对头直接比较证据的情况下，间接比较对指导临床实践愈发重要。本研究通过naive ITC分析发现，泽布替尼与伊布替尼和阿可替尼的治疗差异约在3年随访后显现并持续，提示长期无事件患者中获得 progressively durable 的疾病控制。这一发现与泽布替尼独特的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特征一致：每日两次给药的泽布替尼可在24小时给药间隔内维持近完全BTK占据率（≥95%），从而实现持续的B细胞受体信号抑制。

研究人员强调，基于标志性时间的评估可提供时间平均分析（如源自Kaplan-Meier曲线的HR估计）所无法捕捉的临床信息，尤其是在CLL试验中早期事件缺乏可稀释效应量、治疗效果常在随访后期更为显著的情况下。Kittai等人进行的MAIC分析与本研究36个月PFS率高度一致（泽布替尼86% vs 阿可替尼83%），支持了当前分析结果的稳健性。

研究同时承认存在若干局限性：本研究为探索性分析，采用naive ITC而非调整方法；缺乏跨比较的随机化；存在试验设计差异、患者特征差异、伴随治疗差异及试验执行时间差异；不同试验间基线特征收集和报告存在差异，可能限制结果向更多样化人群的推广；影像学评估间隔差异可能引入PFS估计偏倚；ELEVATE-TN和RESONATE-2的IPD不可获得，伪IPD重建过程可能存在数字化误差。

研究结论部分指出：本分析支持泽布替尼在OS和PFS方面的获益随时间增长，可能使其在初治CLL领域与其他共价BTK抑制剂形成差异化优势。OS和PFS率差异随延长随访而增加，提示与伊布替尼和阿可替尼相比，泽布替尼具有持续获益。在缺乏直接比较证据的情况下，该分析为BTK抑制剂在初治CLL中的长期比较疗效提供了透明且互补的视角，在考虑跨试验变异的前提下，有助于指导临床决策以改善CLL的长期管理。