骨髓(bone marrow, BM)铁及血清铁蛋白(serum ferritin, SF)在骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)患者中的预后影响

《Annals of Hematology》：Prognostic impact of bone marrow iron and serum ferritin in patients with myelodysplastic syndromes

　　

摘要：研究人员分析了3748例骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）患者，旨在评估初始诊断时骨髓（bone marrow, BM）铁贮积的发生率及其预后相关性、其与血清铁蛋白（serum ferritin, SF）的关系，以及对总体生存（overall survival, OS）的影响。经细胞形态学和/或组织病理学BM铁染色评估，约50%的患者在诊断时已存在铁贮存增加。BM铁升高与更严重的贫血、更高SF水平及更低转铁蛋白（transferrin）水平显著相关。BM铁蓄积很可能反映了在尚未出现输血依赖前，因长期无效造血（ineffective erythropoiesis）导致肠道铁吸收增加。生存分析显示，增高的BM铁对总体生存有不利影响，尤其在伴原始细胞增多型MDS（MDS with increased blasts, MDS?IB）患者中，而低原始细胞型MDS中未观察到显著影响。多因素Cox回归分析确定年龄与WHO分型为最强的总体预后因素，SF是OS的独立预测因子；值得注意的是，在MDS?IB中，细胞形态学BM铁含量为最强独立预后参数。上述发现支持铁诱导的氧化应激在高危MDS中介导基因组不稳定及疾病进展的作用。研究人员得出结论：初始诊断时评估BM铁含量与血清铁蛋白可提供重要的预后信息，应纳入MDS患者的初始评估。

论文解读：《Prognostic impact of bone marrow iron and serum ferritin in patients with myelodysplastic syndromes》发表于《Annals of Hematology》。

一、研究背景与立题依据

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）是一组异质性克隆性造血系统疾病，以无效造血（ineffective erythropoiesis）、病态造血及向急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia, AML）转化风险增高为特征。铁过载（iron overload）在MDS中常见，传统认为主要源于红细胞输注依赖（transfusion dependency）及无效造血伴随的铁代谢异常——无效造血下调肝细胞铁调素（hepcidin）合成，致肠道铁吸收增加。然而，初诊未输血MDS患者是否已有骨髓（bone marrow, BM）铁蓄积、其与外周血铁代谢参数的关系及其对预后的独立影响，尚缺乏大样本系统研究。明确初诊时BM铁与血清铁蛋白（serum ferritin, SF）的预后价值，有助于完善MDS初始危险分层与管理策略。为此，研究人员利用杜塞尔多夫MDS登记处（Düsseldorf MDS Registry）大样本初诊、输血初治（transfusion na?ve）队列，探讨细胞形态学与组织病理学BM铁含量、SF及其他铁代谢参数间的相关性，并分析其对总体生存（overall survival, OS）的影响。

二、主要研究方法概述

研究纳入杜塞尔多夫MDS登记处3748例初诊、未接受过输血及去铁治疗的MDS患者队列，中位随访获取生存数据并可联系户籍部门核查死亡时间。所有病例行骨髓涂片普鲁士蓝铁染色（Prussian Blue stain），按巨噬细胞可染铁半定量分级（常用0～6级，0为无铁贮存，高级别示铁过载），部分病例（n=1250）加做骨髓活检组织病理铁评估。同期采集外周血SF、血红蛋白（hemoglobin, Hb）、转铁蛋白（transferrin）等实验室参数。统计学采用卡方检验、Kaplan?Meier法分析OS、多因素Cox比例风险模型（向前逐步回归，显著性水准p<0.005）判断独立预后因素，并按WHO 2022分型及原始细胞计数区分为低原始细胞型MDS（MDS with low blasts, MDS?LB）与原始细胞增多型MDS（MDS with increased blasts, MDS?IB：MDS?IB1与MDS?IB2）进行亚组分析。

三、研究结果

患者特征（Patient characteristics）

3748例MDS患者中位初诊年龄71岁，男约55%。WHO 2022分型：MDS?LB占52.2%，MDS?IB（IB1+IB2）占25.1%，AML伴MDS相关改变（AML?MRC）7%，慢性粒?单核细胞白血病（CMML）10.1%。有完整修订版国际预后评分系统（International Prognostic Scoring System Revised, IPSS?R）参数者中，中危27.3%、极高危23.1%、低危22.4%、高危18.3%、极低危8.9%。SF检测在1823例中可行，缺失主要为历史未常规检测，基线特征无显著差异。

骨髓细胞形态学及组织学铁含量（Cytomorphological and histological iron content in the bone marrow）

细胞形态学：51.7%（n=1938）BM巨噬细胞铁正常或减少，48.3%增多至显著增多。组织病理学（n=1250）：41%减少至正常，59%增多至显著增多。提示约半数初诊未输血MDS已有BM铁过载。

初诊血清铁蛋白水平（Serum ferritin (SF) levels at the time of initial diagnosis）

可评估者2662例，平均SF 826 μg/l，中位数444 μg/l；按分级：正常（30–400 μg/l）、降低（<30 μg/l，仅64例）、升高（>400 μg/l，占大多数n=1823）。整体SF均值高于普通人群。

初诊BM铁评估与实验室参数的相关性（Correlation between bone marrow (BM) iron assessment and laboratory parameters at diagnosis）

BM铁增多者Hb更低（细胞形态学：9.3 vs 8.8 g/dl，p<0.001；活检：9.5 vs 8.9 g/dl，p<0.001），提示更显著贫血与BM铁增加相关。BM铁增多组SF均值（细胞形态学976.0 vs 682.0 μg/l；活检909.0 vs 593.0 μg/l）及中位数均显著更高（均p<0.001）。分类SF分析显示BM铁增多者63.4%（涂片）/61.6%（活检）伴SF升高。转铁蛋白水平在BM铁增多组显著降低（细胞形态学194.6 vs 213 mg/dl，p<0.001）。IPSS?R危险度分组与BM铁含量无显著相关性。

血清铁蛋白与骨髓铁对总体生存的影响（Impact of serum ferritin and bone marrow iron on overall survival）

全队列：SF降低组OS 62月，正常组36月，升高组28月（p<0.001）。BM铁细胞形态学：正常/减少组OS 30月 vs 增多组28月（p=0.26，无显著差异）；BM铁组织病理学：正常/减少组OS 34月 vs 增多组25月（p<0.001）。按原始细胞分层：MDS?IB中，BM铁细胞形态学正常/减少组OS 20月，增多组12月（p<0.001）；MDS?LB中分别为45月与44月（p=0.106，无显著影响）。组织病理学BM铁在MDS?IB中同样显示增多组OS更短（22月 vs 13月，p<0.001），MDS?LB中差异无显著预后影响（51月 vs 41月，p=0.022边缘）。环形铁粒幼细胞（ring sideroblasts, RS）且低—中危IPSS?R亚组中，SF升高者OS较短（58月 vs 74月，p=0.031）。

校正年龄与WHO分型的SF及BM铁对预后的影响（Impact of serum ferritin and BM iron on prognosis, adjusted for age and WHO subtype）

全队列多因素Cox：年龄、WHO亚型（原始细胞高低）、SF水平为独立预后因素（SF升高HR不利），BM铁（细胞/组织病理）未成为全队列独立因素。MDS?LB亚组：SF无显著独立预后影响，BM铁亦非独立因素。MDS?IB亚组：细胞形态学BM铁增多是最强独立预后参数，优于SF（SF影响较弱）。组织病理学BM铁在MDS?IB亦有不良预后趋势但细胞形态学BM铁为最显著独立因子。

四、讨论与结论总结

研究人员讨论指出，约半数初诊未输血MDS已存在BM铁过载，源于无效造血→hepcidin下调→肠道铁吸收增加，而非仅由输血所致。BM铁增多与更严重贫血、更高SF、更低转铁蛋白相伴随。全队列SF是OS独立负性预测因子；而MDS?IB因其克隆不稳定倾向，BM铁蓄积通过铁诱导活性氧（reactive oxygen species, ROS）致基因组不稳定、基质 mesenchymal stromal cells（MSCs）功能受损与凋亡，加速克隆演化与疾病进展，故细胞形态学BM铁含量在此亚组中为最强独立不良预后因素。既往少数研究也报道初诊MDS近半数有铁过载且与贫血程度相关，铁过载可损害MDS骨髓微环境并放大遗传不稳定性。本研究首次在大样本初诊输血初治人群中证实：初诊时BM铁及SF可提供额外预后信息——尤其高危（原始细胞增多）MDS中BM铁为关键独立指标。作者结论为：MDS初始评估应包含BM细胞及组织形态学铁染色（普鲁士蓝）与血清铁蛋白测定，以完善危险分层及指导后续管理。