综述：CAR T细胞治疗后感染性并发症：机制、风险分层与预防

《Blood Research》：Infectious complications after CAR T-cell therapy: mechanisms, risk stratification, and prevention

　　

嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗已成为复发或难治性B细胞恶性肿瘤的成熟治疗手段。尽管治疗取得成功，感染性并发症仍是非复发性发病率与死亡率的重要来源。感染风险反映了持续且多因素驱动的免疫抑制状态，该状态源于淋巴清除化疗、治疗相关性血细胞减少、持续性CD4⁺ T细胞淋巴细胞减少、伴低丙种球蛋白血症的B细胞再生障碍，以及为控制免疫效应细胞相关毒性而使用糖皮质激素或细胞因子靶向治疗，即细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）。感染谱随时间发生演变。细菌感染最常见于输注后早期，而病毒感染与机会性感染在后期更为突出，尤其见于免疫恢复延迟的患者。感染风险还受到基础恶性肿瘤、既往治疗暴露以及所用CAR T细胞产品类型的影响。例如，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR T细胞治疗与更高的感染负担相关，这可能与深度浆细胞耗竭及体液免疫的持续受损有关。在此情境下预防感染需要结构化且个体化的策略。常用措施包括抗病毒预防和耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）预防、在重度或迁延性血细胞减少期间选择性应用抗菌与抗真菌预防、对具有临床意义低丙种球蛋白血症的患者进行免疫球蛋白替代，以及依据免疫恢复情况制定疫苗接种程序。因此，协调一致且基于风险适配的预防对于最大限度降低感染性并发症并改善CAR-T细胞治疗后的长期结局至关重要。本综述总结了当前证据及国际指南的主要建议，以更新概述接受CAR T细胞治疗患者的感染机制、风险分层和预防策略。

Introduction: CAR T-cell therapy and emerging infectious challenges

CAR T细胞治疗已重塑血液系统恶性肿瘤的治疗格局，现已广泛应用于多种高危及复发性疾病，最初获批用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤和B细胞急性淋巴细胞白血病，随后扩展至多发性骨髓瘤。对于既往经多线治疗的患者，该疗法显著提高了缓解率与生存率。随着适应证不断扩展，以及高龄和合并症更多的人群被纳入治疗范围，CAR T细胞治疗的全球应用持续增加。伴随生存改善，非复发性死亡（NRM）已成为关键临床结局。既往关注重点主要集中于疾病控制及急性毒性，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），而更长期随访表明，感染已成为NRM的重要驱动因素。感染性并发症贯穿不同时间阶段，其发生与淋巴清除、CAR T细胞活性及免疫抑制治疗所致的动态免疫功能障碍密切相关。本文综述聚焦于CAR T细胞治疗后的感染并发症，重点讨论时间依赖性风险模式、潜在机制，以及基于证据的筛查、抗微生物药物预防、病毒监测、免疫球蛋白替代和疫苗接种策略。

Burden of infection after CAR T-cell therapy: incidence, timing and clinical impact

CAR T细胞治疗后感染性并发症较为常见，并持续构成发病负担与NRM的重要来源。不同临床试验及真实世界队列报告的感染发生率约为15%–50%，这一差异与患者群体、CAR T细胞构建体、随访时间和支持治疗实践不同有关。感染相关死亡约占总死亡的2%–4%，并在NRM中占有显著比例。不同疾病类型的NRM存在异质性，套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤通常高于大B细胞淋巴瘤或惰性淋巴瘤。感染风险具有明显时间依赖性，通常分为早期（<30天）、延长期（30–90天）和晚期（>90天）三个阶段，这一框架有助于指导感染监测、抗感染预防和疫苗策略。

在早期阶段，患者经历淋巴清除化疗及CAR T细胞输注后的血液学谷值，重度中性粒细胞减少和淋巴细胞减少几乎普遍存在，是早期感染风险的核心驱动因素。中性粒细胞恢复通常发生于2–4周内，但不同患者间恢复动力学差异显著，部分患者可出现延迟性或双相性血细胞减少。此类模式可能与骨髓抑制、CAR T细胞扩增相关炎症信号以及既往治疗后的骨髓储备不足有关。迁延性中性粒细胞减少与细菌感染及侵袭性真菌感染（IFI）风险升高密切相关。临床上，早期以细菌感染为主，常见病原包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌，以及葡萄球菌属和肠球菌属，临床表现多为菌血症、肺炎或导管相关感染。频繁使用抗生素及胃肠道毒性亦会增加艰难梭菌感染风险。早期真菌感染相对少见，但在中性粒细胞减少迁延或既往免疫抑制显著患者中仍可发生。病毒感染在此阶段相对不突出，但对于接受大剂量糖皮质激素或细胞因子靶向治疗以控制严重CRS或ICANS者，其风险可明显上升。

在延长期，虽然中性粒细胞计数常逐渐恢复，但适应性免疫功能障碍依然持续。B细胞再生障碍、低丙种球蛋白血症及CD4⁺ T细胞重建延迟使宿主防御能力持续受损，因此病毒感染和机会性感染更为常见。呼吸道病毒，如流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒及严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2），成为此期主要致病因素，并可导致住院。若缺乏抗病毒预防，单纯疱疹病毒（HSV）及水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染亦可出现。巨细胞病毒（CMV）感染可持续存在或在此阶段发生，尤其是在持续接受免疫抑制治疗的患者中。延长期真菌感染虽少于早期细菌感染，但一旦发生，死亡率较高；曲霉属等侵袭性霉菌感染常见于持续性血细胞减少、既往异基因造血干细胞移植或接受高剂量糖皮质激素者。耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）也已成为此时间窗内具有临床意义的机会性感染。

在晚期阶段，感染风险虽下降但并未完全消失。该时期的感染主要由持续存在的体液免疫和细胞免疫功能缺陷驱动，而非单纯血细胞减少。持续性B细胞再生障碍与低丙种球蛋白血症使患者易反复发生鼻窦-肺部感染，常见病原为荚膜细菌。此类感染更常导致慢性发病负担，而非急性死亡。晚期病毒易感性依然存在，呼吸道病毒感染和疱疹病毒再激活风险持续。疫苗应答在该人群中往往不足，进一步增加了感染预防难度。总体而言，上述时间模式表明CAR T细胞治疗后的感染风险具有动态演变特征，并与免疫恢复速度密切相关，因此时间适配的监测与预防框架对降低NRM和改善长期结局具有关键意义。

Pathophysiology of infection risk after CAR T-cell therapy

Immune dysregulation

CAR T细胞治疗后感染易感性的本质并非单一免疫缺陷，而是动态免疫失调。淋巴清除化疗、CAR T细胞介导的细胞毒作用以及治疗相关毒性管理过程中使用的免疫抑制药物，共同决定感染发生的时间和谱系。早期风险主要由淋巴清除方案诱导的深度血细胞减少驱动，几乎所有患者均会出现中性粒细胞减少和淋巴细胞减少，从而损害先天与适应性免疫反应。若血细胞减少呈延迟性或双相性，则感染易感期可延续至延长期。CD4⁺ T细胞重建延迟，包括持续性CD4⁺淋巴细胞减少及功能障碍，会进一步增加病毒和机会性病原体感染风险，尤其在输注后早期阶段之后更为突出。与此同时，用于控制免疫效应细胞相关并发症的糖皮质激素及细胞因子靶向治疗，如托珠单抗和阿那白滞素，会以剂量依赖方式削弱先天和适应性免疫功能。需要长期或多药免疫抑制的患者构成特别高危亚群。宿主相关因素，如高龄、既往治疗负担、既往造血干细胞移植和合并症，也会与CAR-T细胞特异性免疫扰动相互作用，共同塑造个体感染风险。

Differences in the risk of infection based on CAR T-cell construct and disease entity

不同CAR T细胞产品及不同疾病背景下的感染风险并不一致。临床经验显示，感染的发生率及性质受CAR T细胞构建体和基础恶性肿瘤类型显著影响，其中接受BCMA靶向CAR T细胞治疗的患者，其感染负担通常高于接受CD19靶向产品者。CD19靶向CAR T细胞治疗可导致持续性B细胞再生障碍，从而引起低丙种球蛋白血症和体液免疫受损；而BCMA靶向CAR T细胞治疗可直接耗竭浆细胞，导致更深且更持久的抗体缺乏。对于多发性骨髓瘤等浆细胞驱动性疾病而言，基础免疫功能紊乱和累积既往治疗会进一步叠加，造成严重且持久的低丙种球蛋白血症。比较研究提示，CD19与BCMA靶向治疗在早期细菌感染率方面大致相近，但后续感染模式逐渐分化：BCMA靶向治疗后的呼吸道病毒感染、反复鼻窦-肺部细菌感染以及机会性感染更常见且更持久。相较之下，CD19靶向治疗更常引发B细胞再生障碍，而非完全性浆细胞耗竭，因此部分患者免疫球蛋白水平可随时间恢复，感染风险亦可能相应下降，但B细胞恢复延迟者仍容易出现晚期感染。

除靶抗原差异外，共刺激结构域也可能影响感染风险。基于CD28的CAR T细胞构建体通常扩增更快，重度CRS和ICANS发生率更高，因而更可能需要免疫抑制治疗，并增加早期感染风险；基于4-1BB的构建体则持久性更强，可能导致更长期的B细胞再生障碍和更高的晚期感染负担。疾病特异性因素同样重要，多发性骨髓瘤患者在接受CAR T细胞治疗时常伴有高龄、既往免疫抑制药物广泛暴露、基础血细胞减少、肾功能障碍和骨髓储备不足，进一步加剧感染风险。类似的疾病相关脆弱性也见于套细胞淋巴瘤患者，其较高的感染相关发病率与死亡率更可能反映患者累积脆弱性及感染并发症的综合作用。

Hematologic recovery and infection susceptibility

CAR T细胞治疗后的血液学恢复存在明显异质性，是决定各阶段感染易感性的核心因素。尽管早期血细胞减少几乎普遍存在，且主要归因于淋巴清除化疗，但相当比例患者会出现延迟性、迁延性或双相性血细胞减少，使感染脆弱性超出首月。中性粒细胞恢复通常始于输注后2–4周，但恢复动力学差异很大。延迟或不明原因的血细胞减少时，常需行骨髓评估以判断骨髓储备并排除其他病因。高肿瘤负荷、广泛既往化疗暴露、既往自体或异基因造血干细胞移植及基础血细胞减少，均与CAR T细胞治疗后血细胞减少延长有关。重度CRS及铁蛋白、C反应蛋白（CRP）等炎症标志物升高，也提示细胞因子驱动的骨髓抑制和内皮激活参与其中。

基于这些观察，临床上已发展出若干风险分层工具以预测血液学毒性，其中CAR-HEMATOTOX评分整合基线血液学与炎症参数，用于估计免疫效应细胞相关血液毒性风险。较高评分与迁延性血细胞减少、重症感染和NRM增加相关。迁延性血细胞减少的临床后果并不限于中性粒细胞减少本身，持续性贫血和血小板减少会导致输血依赖和医疗资源利用增加，而反复住院及长期抗微生物药物暴露还可能提升耐药感染风险。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）常用于支持中性粒细胞恢复，但其最佳给药时机仍存争议。目前较多中心避免在输注后前5天使用，而在CRS和ICANS缓解后，对持续3–4级中性粒细胞减少且感染风险较高者，于约7–14天或更晚启动G-CSF。总体而言，输注后血细胞减少的管理尚无统一公认策略，临床决策多基于个体风险因素及机构实践。

Antimicrobial prophylaxis and vaccination: evidence-based and risk-adapted prevention

抗微生物预防是CAR T细胞治疗后感染防控的核心组成部分，但必须在预防效益、药物毒性、抗菌药耐药及过度治疗风险之间取得平衡。现有策略主要借鉴造血干细胞移植和强化化疗经验，并日益形成面向CAR T细胞治疗的阶段适配与风险分层框架。抗菌预防方面，氟喹诺酮并非普遍适用，而多保留用于绝对中性粒细胞计数（ANC）<500/μL的重度中性粒细胞减少患者，并于中性粒细胞恢复后停用。对于发热患者，即使怀疑CRS，也不应延迟经验性广谱抗微生物治疗。抗病毒预防方面，通常普遍推荐使用阿昔洛韦或伐昔洛韦预防HSV和VZV，自淋巴清除化疗开始并持续至少1年。对于CMV，目前不推荐常规普遍预防，而更倾向于在高危患者中实施风险适配监测。抗真菌预防方面，氟康唑常用于念珠菌病预防；对存在迁延性中性粒细胞减少、既往IFI、既往异基因造血干细胞移植或长期/大剂量糖皮质激素暴露等风险因素者，则考虑具有抗霉菌活性的预防策略。

疫苗接种应结合延迟且异质性的免疫重建背景进行规划。灭活疫苗通常可于输注后约3–6个月开始接种，而减毒活疫苗一般需推迟至更充分的免疫恢复后，常为治疗后12–24个月。由于体液免疫受损，疫苗反应性经常下降，因此疫苗接种应视为抗微生物预防和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）之外的补充策略，而非替代措施。家庭接触者接种疫苗也有助于提供间接保护。

Role of intravenous immunoglobulin

低丙种球蛋白血症是CD19及BCMA靶向CAR T细胞治疗后的常见并发症，并对中期和晚期感染风险具有重要贡献。IVIG可提供被动抗体替代，并可能增强调理吞噬作用及免疫调节。当前临床实践倾向于选择性使用IVIG，多数指南建议对血清IgG低于400–600 mg/dL且伴反复或重症感染的患者给予治疗，常用剂量为400–500 mg/kg，每3–4周一次，目标通常为维持血清IgG高于400–600 mg/dL。对于接受BCMA靶向CAR T细胞治疗、尤其是多发性骨髓瘤患者，由于浆细胞耗竭和抗体缺乏更持久，往往需要更早考虑IVIG。常规预防性IVIG并不推荐用于所有受者，实际应用需综合感染史、免疫恢复程度、输注负担、成本以及血栓和肾功能损害等潜在不良反应进行权衡。

Infection screening and monitoring

CAR T细胞治疗前的评估应包括人类免疫缺陷病毒（HIV）检测、乙型和丙型肝炎血清学检查及CMV状态评估，并对存在乙型肝炎再激活风险者实施抗病毒预防。结核分枝杆菌、粪类圆线虫或地方性真菌感染筛查应依据流行病学暴露风险决定。活动性感染应在淋巴清除化疗前得到识别与控制。治疗后监测不推荐对无症状患者常规进行监测性培养，而应根据临床状态和个体风险因素进行适配。CMV聚合酶链反应（PCR）监测主要适用于高危患者。由于感染与CRS/ICANS在发热、低血压和神经系统症状方面存在重叠，临床上应保持较低阈值开展诊断评估和经验性抗感染治疗。CRP、铁蛋白及白细胞介素-6（IL-6）等生物标志物在该情境下特异性有限，尤其在接受抗IL-6治疗后更需谨慎解读。对持续发热患者，除应评估病毒、真菌及其他机会性病原体外，也应考虑免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS）的可能。

Special clinical scenarios

在特殊临床情境中，2019冠状病毒病（COVID-19）、侵袭性真菌感染及CMV再激活尤需关注。CAR T细胞受者因B细胞耗竭可出现病毒持续排毒和疫苗应答受损，若感染发生于输注早期或免疫抑制期间，重症风险更高，因此需尽早考虑抗病毒治疗，并在持续症状者中进行重复检测。侵袭性真菌感染虽总体少见，但病死率高，其发生常与治疗前风险因素和输注后动态风险因素共同作用有关。对持续呼吸道症状或不明原因发热者，应及早进行影像学检查和真菌病评估。CMV再激活在CAR T细胞治疗后日益受到重视，通常发生于输注后首月；目前并不支持普遍监测，而是对CMV血清阳性且伴重度CRS、长期糖皮质激素暴露、多重免疫抑制或持续淋巴细胞减少者采取风险适配监测。何时启动抢先治疗尚无统一病毒载量阈值，需结合各中心检测平台和临床背景判断，同时区分无症状CMV DNA血症、临床显著CMV感染及终末器官病变。

Conclusions

当前CAR T细胞治疗后的感染预防策略，多数仍基于强化化疗和造血干细胞移植经验外推，且主要依据观察性研究中的感染模式，而非随机对照试验证据。随着CAR T细胞治疗持续扩展，更加个体化的预防路径将成为发展方向。整合患者特异性风险评估，以及将动态CD4⁺ T细胞计数、B细胞恢复和免疫球蛋白水平纳入生物标志物指导策略，可能有助于进一步优化风险适配管理，但仍需前瞻性验证。此外，不同CAR T细胞构建体之间的感染风险并不相同，尤其BCMA靶向治疗相关体液免疫缺陷更深且更持久。随着新一代细胞治疗、更多新靶点及双靶点构建体进入临床，其长期感染谱的界定将成为未来研究的重要方向。