《Neurology and Therapy》：Descriptive Analysis of Retrospective Observational Real-World Evidence of a Monoclonal Anti-Amyloid Therapy Program in a Wide Catchment Specialty Memory Clinic
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摘要引言：抗淀粉样蛋白治疗（AAT）方案的复杂性可能扩大学科性痴呆医疗护理的可及性差距。科罗拉多大学（CU）神经退行性疾病高级治疗（ATND）门诊设立于CU记忆障碍门诊（CU-MDC）内部。本研究旨在报告CU-ATND的初始真实世界证据（RWE）。方法：纳入完
摘要引言：抗淀粉样蛋白治疗（AAT）方案的复杂性可能扩大学科性痴呆医疗护理的可及性差距。科罗拉多大学（CU）神经退行性疾病高级治疗（ATND）门诊设立于CU记忆障碍门诊（CU-MDC）内部。本研究旨在报告CU-ATND的初始真实世界证据（RWE）。方法：纳入完成CU-ATND门诊 intake 文书的患者（n=123），并与同期（2024年4月至2025年6月）CU-MDC（n=1100）进行比较。收集两个门诊的人口统计学信息。描述性回顾性观察数据包括CU-ATND门诊患者的评估工作、AAT pursue决策及数据提取时的不良事件。结果：AAT状态包括患者拒绝（37.4%）或延迟（8.1%）、临床排除（14.6%）、评估中（8.1%）、同意输注（26.0%）、完成输注（0.8%）及停止输注（4.1%）。CU-ATND门诊患者中位年龄73岁，女性占50.4%，大多数为白人和城市居民，与CU-MDC相似。AAT候选资格步骤和决策持续时间存在变异。AAT相关不良事件均无需延长住院或遗留后遗症即可得到管理。结论：CU-ATND转诊前已存在诸多医疗护理差异。CU-ATND的RWE突出了成功之处，并为影响可及性的障碍提供了深入见解。
## 研究背景与问题提出
阿尔茨海默病（AD）临床试验历来难以招募能反映真实世界患者多样性的代表性人群，这一重大局限性损害了治疗研究结果向临床应用的普适性推广，包括针对淀粉样蛋白的单克隆抗体抗淀粉样蛋白治疗（AAT）的里程碑式临床试验 lecanemb 试验和 donanemab 试验亦不例外。尽管现有AAT已有适当使用推荐，但关于候选资格要求和包含安全监测在内的项目方案实践模式仍存在显著变异；许多项目尚未报告其方案或结局，导致已发表文献尚不能完全代表实际情况。各医疗中心的医疗护理系统（SoC）挑战因资源和障碍差异而各具独特性，因此真实世界证据（RWE）具有重要学习价值。
当前AAT治疗面临的核心问题包括：不同中心对淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）的风险容忍度差异显著——部分中心允许载脂蛋白E（APOE）ε4纯合子患者接受治疗，而部分中心则将其排除；多数中心排除接受抗凝治疗的患者但并非全部如此；部分中心因紧急磁共振（MR）影像获取担忧而排除具有MR兼容起搏器的患者。已发表的RWE研究揭示了持续存在的可及性限制，包括患者群体以白人和非西班牙裔为主、受教育程度偏高、女性代表性不足未能反映AD在女性中的高患病率负担，以及绝大多数AAT接受者居住于城市地区且具有高于平均水平的收入。这些基于美国索赔数据的发现凸显了AAT可及性方面存在的显著社会健康差异。
在此背景下，研究人员开展本研究旨在描述科罗拉多大学（CU）神经退行性疾病高级治疗门诊（CU-ATND Clinic）的初始经验。该门诊设立于学术专科CU记忆障碍门诊（CU-MDC）内部，隶属于美国落基山地区具有九个州覆盖范围的四级医疗中心，其独特的患者群体和门诊模式有助于理解限制可及性的医疗护理系统障碍，并可应用于其他场景。
## 研究设计与关键技术方法
本研究采用**回顾性观察性研究设计**，基于2024年4月26日至2025年6月24日期间CU-ATND门诊的数据。样本队列为完成该门诊 intake 文书的123例患者，对照组为同期CU-MDC的1100例新患者。数据来源包括电子病历（EMR）提取、SlicerDicer工具应用，以及门诊自建数据库。
关键技术方法包括：**多学科协作决策机制**——设立"脑委员会"（Brain Board）作为跨学科评审组，由认知神经科医师、高级实践提供者（APP）、神经心理学和神经放射学专家组成，通过共识确定纳入排除标准并逐例审议AAT候选资格；**标准化临床评估工具包**，包括蒙特利尔认知评估（MoCA）、功能活动问卷（FAQ）、快速痴呆评定量表（QDRS）、患者健康问卷-9（PHQ-9）、广泛性焦虑障碍量表-7（GAD-7）和AD生活质量量表（QoL-AD）；**AD生物标志物确认**，采用脑脊液（CSF）检测（Roche ADEVL标准方案）和/或淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET），结合APOE ε4基因检测；**ARIA风险分层评估**，包括国际标准化比值（INR）、血小板计数、基线ARIA磁共振成像（MRI）的脑微出血、浅表铁质沉着症及Fazekas评分；**时间事件分析**，应用Lexis图展示个体化关键事件时间轴，Kaplan-Meier法分析治疗提前终止和ARIA事件的概率变化；统计学分析采用SAS 9.4、STATA 17和R 4.5.1软件，非参数检验评估组间差异。
## 研究结果
**基线人口学特征（Table 2）**：CU-ATND门诊患者（n=123）中位年龄73岁，女性占50.4%，白人占绝对多数（83.6%），城市居民占95.1%，与CU-MDC（n=1100）的人口学特征相似。但早发性AD（EOAD）比例高于文献报道（4-6%），女性代表性相对AD基线患病率仍显不足。农村患者仅占4.9%，但在"患者延迟"状态中占比相对较高（20.0%）。主要保险覆盖为 Medicare 按服务付费（FFS）和 Medicare 优势计划。 referrals主要来自CU-MDC内部，无来自CU老年门诊或外部系统并成功启动输注治疗者。多数患者处于轻度认知障碍（MCI）阶段。
按AAT候选资格状态分层显示：Lecanemab为主要使用的AAT药物，驱动因素为FDA及医疗系统药房与治疗学审批时间线。患者拒绝治疗的 communicated 原因多样，包括感知获益未超过风险（一般性n=6；APOE ε4纯合子特异性n=12）、年轻女性（n=1）、共存病理（如路易体n=2、疑似边缘优势年龄相关TDP-43脑病n=1、酒精相关n=1）、不愿接受输注（n=1）、治疗协议负担（n=8）、旅行影响（n=2）、经济顾虑（n=5）、血管畸形未知风险（n=2）、拒绝替代抗凝方案的心房装置置入（n=1），以及选择继续抗CD20免疫治疗（n=1）。延迟或推迟治疗的原因涉及副作用顾虑（n=1）、负担（n=2）、经济成本（n=2）、旅行计划（n=1）、旅行距离（n=2）、从其他疾病恢复（n=2），以及希望更多时间考虑包括与家人进一步讨论和等待更多数据（n=2）。临床排除原因包括中度痴呆（初始评估n=2或评估期间进展n=1）、>4个微出血（n=3）、任何浅表铁质沉着症（n=4）、无法耐受MRI（n=1）、开始抗凝治疗（n=1）、淀粉样蛋白阴性（n=2）、正式神经心理学测试无 measurable 认知障碍（n=1），以及活动性转移性癌症（n=1）。
**基线临床特征（Table 3和Table 4）**：问卷、认知筛查和临床结果在不同AAT候选状态组间仅INR存在差异，但无临床意义。EOAD患者中单体检测状态多样，包括1例PSEN1 c.275GC（p.Cys92Ser）突变杂合子和1例ANXA11 c.89C>G（p.Pro30Arg）变异杂合子。
**AAT考虑路径（Figure 1）**：至AAT考虑的初始路径存在显著个体变异，部分原因是AAT监管批准后的追赶期效应及CU-MDC内部不同执业风格。该门诊不使用认知筛查硬性截断值，更注重功能问卷指导分期讨论。并非所有患者均接受正式神经心理学测试，若临床病史明确、神经行为检查支持AD综合征、功能问卷支持MCI或轻度痴呆程度，且AD生物标志物已确认，则予以豁免。大多数启动AAT的患者持续治疗计划（Figure 1B）。提前停止AAT的原因多样，多数与ARIA事件相关（n=3）。
关键时间点持续时间分析显示：城乡位置、保险覆盖（商业保险与其他）、发病（早发与晚发）或临床综合征分组间无显著差异。EOAD患者从初始ATND门诊至首次输注的持续时间有延长趋势，因其常需转诊遗传咨询考虑单基因AD病因，增加了额外评估步骤。商业支付方可能有更繁琐的审批要求，但支付方状态未显示持续时间差异。APOE ε4纯合子拒绝AAT的速度有加快趋势。非遗忘型表现的持续时间变异更大且有延长趋势。农村位置患者数量极少（启动输注n=1、患者拒绝n=2、临床排除n=1），值得注意的是，两位拒绝AAT的农村患者均在初始CU-ATND就诊时即行拒绝，提供原因为APOE ε4纯合子状态。
**输注特征与副作用（Figure 2）**：输注相关反应与既往RWE研究报道相似。1例患者首次donanemab输注后出现3级反应接受急诊科短暂处置但无持续症状；该患者由lecanemab转换而来，因药房审批延迟先前无法接受偏好药物donanemab。另1例lecanemab患者报告持续性咳嗽，记录为延迟性输注反应，经紧急护理类固醇治疗。
共发生7次独立ARIA事件，涉及5例患者，多数无症状（n=6），但ARIA-E和/或ARIA-H贡献变异，1例混合ARIA-E/-H伴额外缺血或可能ARIA-I。所有ARIA事件均发生于lecanemab治疗期间（该药在数据提取时为更主要使用的AAT）。ARIA概率在输注方案早期最高，ARIA-E概率高峰早于ARIA-H。7次ARIA事件均在常规ARIA监测MRI上于第5次（n=2）、第7次（n=2）和第14次（n=3）lecanemab输注前发现。
5例ARIA患者中4例为APOE ε4杂合子，1例为非携带者。2例复发性ARIA事件患者均为APOE ε4杂合子。1例患者在发生两次独立ARIA事件后按初始标准停止输注（分别于第7次和第14次输注前发现）；另1例在第二次ARIA事件完全消退前搬迁至其他州并建立当地医疗（分别于第5次和第7次输注前发现）。
唯一有症状ARIA患者于第5次lecanemab输注前常规监测MRI发现，需门诊高剂量静脉甲泼尼龙5天治疗严重ARIA-E伴中度ARIA-H，但避免了住院。患者症状及MRI表现完全消退。该68岁女性入组时对照护者报告的功能筛查为MCI阶段，但转诊时为轻度痴呆，已在CU-MDC随访约3.5年。值得注意的是，其筛查ARIA MRI无微出血或浅表铁质沉着症，且事件发生于FDA更新要求第3次lecanemab输注前增加ARIA监测MRI之前，若按更新方案可能更早发现。
研究期间无死亡病例报告。所有ATND门诊AAT相关不良事件均门诊管理，无需延长急诊治疗或住院，无持续后遗症记录。
## 讨论与结论
研究人员在讨论中指出，循证且注重安全的AAT项目方案具有高度复杂性，其.unique 的优势和障碍因场景而异，这种复杂性对AAT可及性产生下游影响，可能进一步扩大痴呆护理中已存在的鸿沟。本RWE分析显示，CU-ATND门诊在患者人群多样性方面与既往报道的RWE研究共享诸多常见差异，大多数患者来自CU-MDC preferred 转诊路径，因此专科痴呆护理的可及性差异已在最大患者池中产生了偏倚，医疗护理系统故障排查需在AAT考虑之前即开始。
本研究是第二项描述被临床判定为不适合候选资格或选择不开始治疗的AAT考虑患者群体的RWE研究，与聚焦已启动输注患者的研究形成补充。CU-ATND门诊的同意输注率较低（31.7%）而拒绝率较高（37.5%），可能归因于其提供的个体化共享决策机制和传统书面同意的结合，通过深入教育使患者在了解个体化风险获益后做出审慎决定。
研究的局限性包括单中心回顾性设计、样本量相对较小、两门诊间数据提取方式差异导致不能直接比较所有变量、研究期间方案因经验积累和指南更新而动态调整，以及输注相关反应的文档记录协议限制（仅在高风险初始输注完成后完整录入数据库）等。此外，该门诊未常规使用临床痴呆评定量表（CDR），而是采用FAQ和QDRS组合进行分期，这虽与部分RWE研究不同，但具有更广泛的适用性，且符合医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）国家覆盖决定（NCD）数据库要求。
研究人员强调，RWE分析应设计用于解决医疗护理系统挑战如何影响可及性和结局的问题，包括比较学术中心与私人执业场景。许多医疗护理系统挑战可通过管理层支持获取必要资源来克服。随着经验积累，从AD诊断到启动AAT的时间将得到改善，但首要问题是触达代表性不足的人群。本研究再次确认了农村地区痴呆护理可及性的地理差异，以及AAT项目在种族、民族、性别和收入方面的可及性差距。未来需要更多样化患者群体的RWE数据来指导共享决策对话，包括性别差异、EOAD人群的特殊考量，以及非白人和西班牙裔/拉丁裔群体的代表性问题。
研究结论指出：AAT RWE将允许进一步评估影响AAT可及性的因素，以更好地支持多元背景患者。提供的信息越 thorough 且适当定制，患者及其照护者做出知情决策时就越有信心。AAT的RWE具有潜力指导这些重要讨论，并促进未来真正的共享决策。
