Eculizumab（依库珠单抗）在重症肌无力中的应用：一项中国的多中心回顾性真实世界研究

《Neurology and Therapy》：Eculizumab in Myasthenia Gravis: A Multicenter Retrospective Real-World Study in China

　　

摘要：重症肌无力（MG，myasthenia gravis）是一种慢性自身免疫性神经肌肉疾病，需要长期免疫抑制治疗。Eculizumab（依库珠单抗）是一种有前景的治疗药物，但其疗效与安全性的真实世界证据有限。本研究为一项跨六家医疗中心的回顾性队列研究，共纳入60例接受Eculizumab治疗的MG患者。研究人员获取了基线、第1、4、8周及末次随访时的临床数据，包括MG日常生活活动（MG-ADL，MG-Activities of Daily Living）评分、定量MG（QMG，quantitative MG）评分以及口服皮质类固醇剂量。结局指标包括评分变化、干预后状态（PIS，post-intervention status）及安全性特征。结果显示，至第8周，30.95%的患者达到最小表现状态（MMS，minimal manifestation status）或更好，末次随访时升至32.69%。平均ADL评分从基线的8.18±3.99显著下降至第1周5.59±3.72、第4周3.78±3.42、第8周3.50±2.92以及末次随访时的3.33±3.56（p＜0.0001）。相应时间点具有临床意义改善（CMI，clinically meaningful improvement）的比例分别为56.9%、70.0%、85.0%和76.27%。胸腺瘤相关亚组与非胸腺瘤亚组均显示ADL评分显著改善（p≤0.026），混合效应模型显示显著的组×时间交互作用（p＝0.01）。胸腺瘤相关MG（TAMG，thymoma-associated MG）组初始应答更快，后续结局两组相当。在37例（61.67%）从FcRn抑制剂治疗转换至Eculizumab的患者中，临床结局不劣于直接接受Eculizumab者，MG-ADL改善幅度与总体治疗组相当。平均每日皮质类固醇剂量从基线的21.21±13.68 mg降至末次随访时的13.32±10.42 mg（p＜0.0001）。不良事件罕见，无治疗相关严重事件。结论：Eculizumab可为MG患者提供快速且持续的临床改善，安全性良好。TAMG患者初始应答更快。对于FcRn抑制剂应答不足的患者，Eculizumab仍是一种有效的补救策略。

本研究背景为重症肌无力（MG，myasthenia gravis）是一种由抗乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab，anti-acetylcholine receptor antibodies）等介导的慢性自身免疫性神经肌肉疾病，常规治疗依赖口服皮质类固醇及非甾类免疫抑制剂，但约10%–20%患者发展为难治性MG，标准治疗仅能使30%–50%患者获得持续满意改善，且长期免疫抑制带来感染、代谢并发症等累积毒性；补体C5抑制剂Eculizumab（依库珠单抗）虽在REGAIN等研究中显示对抗AChR抗体阳性难治性全身型MG（gMG，generalized MG）有效，但真实世界中长期随访数据仍有限，不同亚组（如胸腺瘤相关MG即TAMG，thymoma-associated MG）响应特征、FcRn抑制剂治疗失败后再换用Eculizumab的疗效、激素减量效应等均缺乏充分证据，因此研究人员开展这项多中心回顾性真实世界研究，旨在评估Eculizumab在中国MG患者中的疗效、安全性、亚组差异及激素减负作用，论文发表于《Neurology and Therapy》。研究纳入中国六家中心（同济医院、唐都医院、湘雅医院、四川省人民医院、武汉市第一医院、湖北医药学院太和医院）接受Eculizumab治疗且完成诱导期（至少4次900 mg每周一次静脉给药）并具≥1个月随访的60例AChR-Ab阳性为主MG患者，收集基线、第1、4、8周及末次随访（截至2024年12月）的MG-ADL（MG-Activities of Daily Living）、QMG（quantitative MG）评分、口服泼尼松日剂量、MGFA干预后状态（PIS，post-intervention status）及治疗期间不良事件（TEAEs，treatment-emergent adverse events），采用线性混合效应模型分析纵向评分与激素剂量变化，组间比较采用t检验、ANOVA及Bonferroni校正，p＜0.05为有统计学意义。

研究结果如下：

基线临床特征：60例患者中男35例、女25例，平均MG确诊年龄42.25±17.71岁，Eculizumab起始年龄47.47±15.75岁，中位病程5.61±6.52年；40%为TAMG，80%为AChR-Ab阳性，61.67%为早发MG（EOMG，early-onset MG＜50岁），90%基线使用口服泼尼松（平均21.21±13.68 mg/d），90%曾用非甾类免疫抑制剂（他克莫司最多），61.67%为Efgartigimod（FcRn拮抗剂）治疗失败后退换为Eculizumab；平均Eculizumab治疗时长14.82±12.65周，42例完成8周疗程，23例持续治疗至末次随访（平均26.02±13.13周）。

疗效与安全性：通过混合效应模型与PIS分布分析发现，全队列MG-ADL评分从基线8.18±3.99显著降至第1周5.59±3.72、第4周3.78±3.42、第8周3.50±2.92、末次随访3.33±3.56（p＜0.0001），相应CMI（≥2分下降）率56.9%、70.0%、85.0%、76.27%；QMG评分从14.48±6.59降至第1周11.09±6.01、第4周9.24±5.63、第8周9.00±4.96、末次随访8.18±6.24（p＜0.0001），CMI（≥3分下降）率50.91%、65.52%、76.92%、75.44%；第8周30.95%达MMS及以上，末次随访32.69%；持续治疗亚组（n＝23）MG-ADL与QMG改善更显著且维持至末次随访。TAMG与非TAMG亚组比较显示混合模型存在显著组×时间交互（ADL：F_4,205＝5.19，p＝0.01；QMG：F_4,195.7＝6.50，p＜0.001），TAMG基线ADL（9.38±4.42）与QMG（16.82±7.04）更高，但第1周ADL降幅达3.56分（非TAMG为1.77分），第8周ADL降至2.72±2.65、QMG降至8.53±4.61，早期CMI率更高，但后期两组绝对评分与CMI率趋近，表明TAMG初始响应更快、最终改善程度相当。激素剂量从基线21.21±13.68 mg/d显著降至第8周14.23±9.85 mg（p＝0.0008）、末次随访13.32±10.42 mg（p＜0.0001），≤10 mg/d比例从28.33%升至末次随访56.0%，≥20 mg/d从43.33%降至22.0%，2例第8周完全停激素、6例末次随访停激素；TAMG组激素从21.67±12.48降至第8周13.89±9.93（p＝0.0303）、末次随访12.28±9.68 mg（p＝0.0009），组×时间交互不显著（p＝0.73），两组合计激素减量轨迹相似。Efgartigimod转换亚组（n＝37）基线特征与全队列无差异，MG-ADL与QMG降幅各时间点与直接Eculizumab组同步（如第8周ADL降4.93分vs全队列4.68分），激素减量也相当（第8周14.45 vs 14.23 mg，末次随访12.35 vs 13.32 mg），证实转换组疗效不劣于直接治疗；70.27%转换发生在Efgartigimod起始2个月内（48.65%在≤4周），反映FcRn抑制剂早期应答不足时需及时再评估。安全性方面，TEAE发生率8.3%（5/60）：1例低热头痛（1级）、1例上呼吸道感染（2级）、1例肺栓塞（3级，抗凝后无复发）、1例反复尿路感染（2级）、1例败血症（4级）致永久停药；治疗相关AE仅败血症1例（1.7%），无死亡归因于Eculizumab，所有患者事前接种脑膜炎球菌疫苗，无侵袭性脑膜炎球菌病，1例MG相关肺部感染死亡、1例难治性gMG并发症死亡均判为无关。

讨论部分总结：研究人员指出真实世界队列较临床试验异质性更大（含眼肌型MG、低基线评分轻症、TAMG等），但Eculizumab仍实现第8周85%ADL-CMI、76.9%QMG-CMI，优于报道的Ravulizumab及Efgartigimod同期真实世界应答率；激素绝对降幅约8 mg/d（相对↓42%），与Efgartigimod真实世界减量幅度相近，证实持续激素减负效应。TAMG虽病情更重、常需联合免疫抑制，但Eculizumab带来更快早期改善且最终获益与非TAMG相当，支持其在TAMG中应用。高达61.67%患者来自FcRn抑制剂失败转换，其疗效不劣于直接C5抑制剂治疗，且大部分转换发生于FcRn抑制剂前2个月，强调对新型靶向药早期应答监测与适时切换的重要性。Eculizumab总体耐受良好，常规脑膜炎球菌疫苗接种下无侵袭性感染，治疗相关严重AE仅1.7%。局限性为回顾性设计、样本中等、部分激素滴定与波动时序记录不全，难以制定精细个体化算法。结论：Eculizumab为中国MG患者提供快速持续临床改善与显著激素减量，安全性可接受；TAMG初始响应加速；FcRn抑制剂应答不足时Eculizumab是有效补救选择。