《Neurosurgical Review》：MIB-1 index predicts low recurrence risk after subtotal resection of meningiomas: a retrospective study of 505 patients
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摘要：Ki-67/MIB-1指数（一种细胞增殖的生物标志物）具有预后价值。在脑膜瘤中，MIB-1与复发相关，提出以4.1%为截断值。本研究旨在确定MIB-1增殖指数阈值的最佳患者分组，假设在分层亚组中可改善复发预测。研究人员对接受原发性脑膜瘤切除术（2005–
摘要：Ki-67/MIB-1指数（一种细胞增殖的生物标志物）具有预后价值。在脑膜瘤中，MIB-1与复发相关，提出以4.1%为截断值。本研究旨在确定MIB-1增殖指数阈值的最佳患者分组，假设在分层亚组中可改善复发预测。研究人员对接受原发性脑膜瘤切除术（2005–2018年）且具有可用的MIB-1增殖指数及至少五年磁共振成像（MRI）随访的成年患者（≥18岁）进行了一项回顾性队列研究。所有世界卫生组织（WHO）分级（World Health Organization grade）的脑膜瘤均被纳入。在505例符合纳入标准的患者（中位年龄59岁）中，340例（67.3%）为女性，脑膜瘤主要为WHO I级（55.8%）或II级（41.6%）。在282例（全切[GTR, gross total resection]+次全切[STR, subtotal resection])）接受手术治疗的I级脑膜瘤中，次全切除（STR）的WHO I级脑膜瘤共58例（20.6%）。这58例STR I级脑膜瘤中，21例（36%）在5年随访期内复发。在35例MIB-1值≤4%的STR I级脑膜瘤中，仅4例（11%）在5年内复发。在多变量分析中，术前脑膜瘤体积（每增加1 cm3，p=0.02，风险比[HR, hazard ratio] 1.02）和MIB-1的4%截断值（p=0.02，HR 3.9）在5年复发方面仍具有显著性。与既往研究一致，4%的MIB-1指数似乎能识别出一组低复发风险的脑膜瘤患者。MIB-1尤其可能有助于在WHO I级脑膜瘤切除术后制定个体化且频率较低的影像随访策略，因为这类肿瘤通常不常规进行分子遗传学检测。临床试验编号：不适用。
**论文解读文章**
**研究背景**
脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤，尽管多数为良性，但其生长和复发模式存在显著变异性。世界卫生组织（WHO）组织学分级系统是诊断标准，但在预测复发方面准确性有限，尤其是对WHO I级脑膜瘤。因此，识别可靠的预后标志物对于改善结局预测、指导围手术期管理和个体化长期术后随访策略至关重要。Ki-67/MIB-1指数（细胞增殖的生物标志物）因其预测复发的潜力而受到关注，且作为常规病理评估的一部分已广泛应用。然而，脑膜瘤中缺乏普遍接受的MIB-1阈值，既往提出的3%至5%阈值多基于机构经验而非实证。近期一项美国研究提出4.1%的截断值用于预测约10年无复发生存，但未报告标准随访时间。本研究旨在验证和扩展这一发现，假设约4%的MIB-1指数阈值可预测5年内脑膜瘤复发，并评估结合切除程度和假定胚胎学起源（神经嵴 vs. 中胚层）是否能改善预后性能。该研究发表在《Neurosurgical Review》。
**研究方法**
本研究为回顾性队列研究，纳入2005年至2018年在赫尔辛基大学医院接受手术切除并经组织病理学确诊的成年（≥18岁）脑膜瘤患者。数据来自机构电子健康记录系统（包括Opera、Uranus、RADU、Qpati及图像存档与通信系统）。纳入标准包括：首次手术、无既往手术或放疗、有MIB-1免疫组化结果、至少5年临床和影像随访。根据首次术后MRI和手术记录将切除程度分为全切（GTR）或次全切（STR）。复发定义为术后MRI随访中影像学上的脑膜瘤再生长或残留进展。基于解剖位置将脑膜瘤分为神经嵴起源或中胚层起源。统计分析采用受试者工作特征（ROC）曲线评估MIB-1的判别性能，箱线图分析确定阈值，并通过Cox比例风险回归进行多变量分析。
**研究结果**
**1. 研究队列特征**
共505例患者符合纳入标准，中位年龄59岁，67.3%为女性。WHO I级占55.8%，II级占41.6%。在I级脑膜瘤中，STR组58例（占282例手术I级脑膜瘤的20.6%），5年复发率为36%；GTR组224例，复发率为20.1%。II-III级脑中，STR组53例复发率74%，GTR组170例复发率34.1%。
**2. MIB-1指数与ROC AUC分析**
MIB-1增殖指数在预测GTR后复发或STR WHO I级肿瘤复发时未达到显著性（AUC≥0.70）。但在STR WHO II–III级肿瘤中显示出中等判别性能（AUC 0.76）。在预测再手术方面，MIB-1在GTR WHO II–III级亚组中达到中等判别性能（AUC 0.72），但STR病例中无论分级如何均未达到。
**3. MIB-1截断值与WHO I级脑膜瘤复发**
在STR WHO I级脑膜瘤中，单变量Cox回归分析显示性别、术前肿瘤体积、部位、WHO分级、假定胚胎学起源、切除程度和4% MIB截断值与5年复发相关。多变量分析中，术前肿瘤体积（p=0.02，HR 1.02，每增加1 cm3）和MIB>4%（p=0.02，HR 3.9）保持独立关联。MIB≥4%与术前体积无强相关性（p=0.51）。在58例STR I级脑膜瘤中，5年累积复发率为36%。35例MIB≤4%的STR I级脑膜瘤中，5年复发率为11%（4例），且所有复发均位于视神经附近。在GTR I级脑膜瘤中，MIB>4%与复发无显著关联（p=0.43）。96例MIB≤4%的GTR I级脑膜瘤中，5年复发率为13%。
**4. MIB-1截断值与WHO II和III级脑膜瘤**
在53例STR II–III级脑膜瘤中，MIB≤5%被确定为低复发风险阈值（5例均无复发）。在175例GTR II–III级脑膜瘤中，MIB≤4%的阈值（15例，均无需再手术）。
**5. 胚胎学起源**
在STR WHO I级脑膜瘤亚组中，单变量分析显示神经嵴起源与更高5年复发风险相关（p=0.02），但多变量分析中不再显著（p=0.24）。
**6. 术后放疗**
15/394例GTR患者（3.8%）和19/111例STR患者（17.1%）接受辅助放疗，MIB-1指数范围为5%-40%。所有由阈值识别的患者均未接受放疗。
**讨论与结论**
本研究结果表明，4%的MIB-1增殖指数阈值可识别术后低复发风险的WHO I级脑膜瘤患者，尤其适用于STR病例。MIB-1≥4%是STR I级脑膜瘤复发的最强预测因子之一。在全部282例手术I级脑膜瘤中，46.5%（131例）MIB≤4%，提示超过三分之一的术后I级脑膜瘤患者可降低影像随访频率，相比当前欧洲神经肿瘤协会（EANO）推荐的年度MRI方案，可节省资源并减少患者焦虑。MIB-1作为成本效益高的免疫组化标志物，可替代昂贵的分子风险分层，尤其适用于术后残留I级脑膜瘤。但该标志物仅反映有丝分裂活性，不涵盖驱动进展的遗传改变，且结论需前瞻性验证。局限性包括单中心设计、亚组样本量小、未使用Simpson分级、MIB-1范围取中点引入任意性、WHO II-III级肿瘤因选择性检测而高估，以及未评估残留体积。结论：与既往研究一致，4%的MIB-1指数可识别低复发风险亚组。在WHO II-III级脑膜瘤中，MIB-1的附加价值有限（因分子遗传分析已是金标准）；在WHO I级脑膜瘤中，MIB-1尤其有助于指导个体化影像随访策略。
