《Pediatric Drugs》：Discontinuing Colchicine in Pediatric Familial Mediterranean Fever: Real-Life Experience from a Long-Term Follow-Up Cohort
编辑推荐：
秋水仙碱是家族性地中海热治疗的基石，通常推荐终身服用。然而，部分儿科患者可能经历较轻的疾病进程，这引发了关于秋水仙碱停用可行性与安全性的疑问。指导这一决策的证据仍然有限，且患者选择标准及监测策略尚无共识。本研究旨在评估儿科家族性地中海热队列中断用秋
秋水仙碱是家族性地中海热治疗的基石，通常推荐终身服用。然而，部分儿科患者可能经历较轻的疾病进程，这引发了关于秋水仙碱停用可行性与安全性的疑问。指导这一决策的证据仍然有限，且患者选择标准及监测策略尚无共识。本研究旨在评估儿科家族性地中海热队列中断用秋水仙碱后的长期结局，并识别与持续停用秋水仙碱缓解相关的临床及遗传因素。研究人员回顾性分析了在伊斯坦布尔大学伊斯坦布尔医学院儿科风湿免疫科随访的2316例确诊为家族性地中海热的儿科患者。纳入标准为符合Tel-Hashomer或Eurofever/儿科风湿病国际试验组织（PRINTO）分类标准之一，且携带至少一个致病性或可能致病性MEFV（Mediterranean fever，M编者按：地中海热）基因突变的患者。共有127例患者停用秋水仙碱（5.48%），分为两组：组1（n=31）为因复发需要重新启用秋水仙碱者，组2（n=96）为随访期间维持持续停用秋水仙碱缓解者。同时纳入118例持续使用秋水仙碱而未尝试停药的同期对照组（组3），以提供临床及遗传背景信息。结果发现，96/2316例（4.14%；组2）维持了持续停用秋水仙碱缓解。在所有停用秋水仙碱的患者中（组1和组2），停用前秋水仙碱治疗的中位持续时间为3.85年（四分位距1.84–7.10），停药后中位随访时间为4.91年（四分位距1.92–7.23）。组1和组2的临床、人口学及遗传基线特征大多相似，未发现可持续缓解的可靠独立预测因素。双等位基因致病性外显子10 MEFV变异在组3（32.2%）较组1（12.9%）和组2（3.1%）显著更常见，三组间呈现梯度遗传分布。组3患者发热、胸膜炎相关胸痛、关节炎、关节痛、丹毒样红斑及运动诱发下肢痛的发生频率亦高于停药组。Eurofever/PRINTO分类标准的符合率在组1（54.8%）和组2（54.2%）显著低于组3（87.3%），与考虑停药患者的临床表型较轻一致。停药队列中无患者随访期间发生淀粉样变性。综上，在少数但稳定的儿科家族性地中海热患者（占队列总数的4.14%）中可实现秋水仙碱停用，且大多数患者长期维持缓解。尽管需持续治疗者表现出更严重的临床和遗传特征，但目前尚无可区分将持续缓解者与复发者的可靠基线预测因素。这些发现强调了需进行个体化停药决策并严格长期监测，以及前瞻性研究中纳入新兴亚临床炎症生物标志物的重要性。
家族性地中海热是一种遗传性自身炎症性疾病，由MEFV基因突变所致，该基因编码促炎蛋白pyrin，后者参与pyrin炎症小体复合物的形成，促进白细胞介素-1β（IL-1β)和白细胞介素-18（IL-18）的产生及细胞焦亡。秋水仙碱作为预防发作和减少亚临床炎症的金标准治疗，通常推荐终身服用，但其治疗窗窄，过量可致中毒甚至死亡，且可能引起骨髓抑制、胃肠道不良反应及神经肌病等副作用，肝肾功能受损者风险更高。近年来，对于携带MEFV单等位基因突变的轻症患儿，在严密监测下停用秋水仙碱的概念和研究逐渐兴起，但尚无统一的停药标准和算法。
本研究由伊斯坦布尔大学伊斯坦布尔医学院儿科风湿免疫科的研究人员开展，旨在描述携带至少一个MEFV基因突变、接受秋水仙碱治疗至少6个月后停药的儿童患者的特征及随访结局。该研究依托一个包含2316例儿科患者的长期随访队列，患者来源为定期（每3–6个月）于该中心门诊随访的家族性地中海热患儿，符合Tel-Hashomer或Eurofever/PRINTO分类标准之一，且携带外显子2、3、5或10中的致病性或可能致病性MEFV突变。
研究采用回顾性队列设计，记录了人口学特征、临床表现、MEFV基因型、初始及停药前秋水仙碱剂量等信息。停药决策由经治儿科风湿免疫科医生根据以下条件考虑：非同源或复合杂合性致病性外显子10 MEFV突变、无淀粉样变性家族史、秋水仙碱治疗前6个月无临床发作、无蛋白尿证据，且临床缓解伴C反应蛋白（CRP<5 mg/L）、红细胞沉降率（ESR<20 mm/h）及血清淀粉样蛋白A（SAA<10 mg/L）正常。停药后每3–6个月监测临床发作及急性期反应物，复发者重新启用秋水仙碱。研究将患者分为三组：需重新启用者（组1，n=31）、持续缓解者（组2，n=96）及持续用药对照者（组3，n=118），比较三组的人口学、临床、遗传及疾病严重程度特征。疾病严重程度采用家族性地中海热国际严重程度评分（ISSF）评估，统计方法包括卡方检验、Fisher精确检验、Kruskal-Wallis检验、Mann-Whitney U检验、独立样本t检验及Kaplan-Meier生存分析。
研究结果显示以下多个方面。
患者特征与转归：在2316例患者中，127例（5.48%）停用秋水仙碱，其中31例（24.4%）需重新启用，96例（75.6%）持续缓解。停药者中位治疗持续时间3.85年，中位停药年龄11.30岁，停药后中位随访4.91年。组1和组2的停药年龄、治疗持续时间、无发作期及随访时间均无显著差异。Kaplan-Meier分析显示大多数患者持续保持秋水仙碱无复发生存。停药由医生决定者77例（60.6%），患者/家长要求者50例（39.4%，多因不依从）。组2中61.5%由医生决定停药，组1中58.1%由医生决定停药。
临床与人口学特征：发热频率三组间差异显著（p=0.007），组3（89.0%）高于组1（74.2%）和组2（72.9%）。胸痛（p=0.01）、关节炎（p=0.01）、关节痛（p=0.008）、丹毒样红斑（p=0.01）在组3（分别为21.2%、23.7%、65.3%、8.5%）显著高于组2（7.3%、8.3%、44.8%、0%），组1（19.4%、22.6%、48.4%、3.2%）居中。运动诱发下肢痛组3（39.0%）显著高于组1（16.1%）和组2（21.9%），p=0.005。腹痛频率无显著差异。停药时所有患者急性期反应物正常，随访中无持续升高需治疗者，无淀粉样变性发生。
MEFV基因型分布：外显子10杂合变异频率三组间差异显著（p=0.03），组1（64.5%）和组2（57.3%）显著高于组3（43.2%），组1与组2间无显著差异。M694V单变异频率三组相似（29.0%、33.3%、26.3%，p=0.5）。双等位基因致病性变异组3（32.2%）显著高于组1（12.9%）和组2（3.1%），组1亦高于组2（p<0.001）。E148Q单等位基因变异在组1和组2显著高于组3（p<0.001），组1与组2间无显著差异。
疾病分类状态：Eurofever/PRINTO标准符合率组3（87.3%）显著高于组1（54.8%）和组2（54.2%），p<0.001。Tel-Hashomer标准符合率组3（100%）显著高于组1（87.1%）和组2（95.8%），p=0.001。
秋水仙碱剂量模式：年龄校正低初始剂量在组1（25.8%）、组2（32.3%）显著高于组3（4.2%），p<0.001。停药时剂量比例组1与组2无显著差异（p=0.8）。
在讨论部分，研究人员指出：本队列中5.48%停用秋水仙碱，4.14%维持长期缓解，与既往研究相比发生率相似，表明秋水仙碱自由缓解虽少见但在不同人群中可重复。继续治疗组代表了更严重的疾病谱系，但该组并非用于预测停药，而是提供临床和遗传背景。停药两组基线临床特征不可区分，提示仅凭初始临床特征难以识别复发风险者。基因型-表型关联方面，双等位基因致病性变异与持续治疗需求相关，呈现"剂量-反应"关系；单等位基因外显子10变异更常见于停药候选者，但不能可靠预测长期成功；M694V单变异的存在未必排除停药考虑；E148Q作为低外显率变异在停药组更常见，支持其与轻症相关，但同样非确定性预测因素。一级家族史在持续治疗组最高，但回顾性设计限制其独立预测价值。分类标准方面，Tel-Hashomer标准涵盖更广谱的轻症和非典型病例，而Eurofever/PRINTO标准更偏好典型、遗传学支持的表型，停药组后者符合率低反映了其较轻的临床特征。剂量模式方面，停药组更多接受低年龄校正剂量，反映其较低的炎症负荷而非因果关系。ISSF评分在停药前低，复发者重新启用时升高，虽无明确阈值，但可为决策提供参考。
研究结论为：在这一大型儿科家族性地中海热长期随访队列中，少数但稳定的患者可实现秋水仙碱停用，且大多数维持持续缓解。尽管需持续治疗者表现出更严重的临床和遗传特征，但目前尚无可可靠区分持续缓解者与复发者的基线预测因素。这些发现强调了个体化停药决策和严格纵向监测的必要性，以及前瞻性研究中纳入生物标志物以更好指导儿科家族性地中海热安全停药策略的重要性。
