《World Journal of Urology》：Nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma recurrence in bladder cancer patients treated with radical cystectomy: a multicentric propensity score matched analysis on predictors, practice patterns and survival outcomes
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目的：（I）明确膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术（RC）后发生需行根治性肾输尿管全切除术（RNU）的异时性上尿路尿路上皮癌（UTUC）的临床病理决定因素。（II）评估接受RC+RNU患者与匹配的单纯RC对照患者的长期生存情况。
方法：从一项多机构RC数据库中提
目的：（I）明确膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术（RC）后发生需行根治性肾输尿管全切除术（RNU）的异时性上尿路尿路上皮癌（UTUC）的临床病理决定因素。（II）评估接受RC+RNU患者与匹配的单纯RC对照患者的长期生存情况。
方法：从一项多机构RC数据库中提取因异时性UTUC而接受RNU的患者。基于年龄、性别、体重指数（BMI）、Charlson合并症指数（CCI）、吸烟状态和临床T分期（cT stage），在单纯RC组与RC+RNU组之间进行1:2倾向评分匹配（PSM）。采用Simon-Makuch曲线、Landmark分析和多变量Cox回归比较生存结局。
结果：在1804例RC患者中，85例（4.7%）随后接受RNU。多变量回归显示，较年轻年龄、吸烟史、卡介苗（BCG）暴露、非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）、原位癌（CIS）以及输尿管切缘阳性是上尿路复发的正向预测因素。PSM后，81例RC+RNU患者与157例单纯RC对照患者匹配。自RC至RNU的中位时间为29（18–47）个月，且大多数UTUC在诊断时已处于肌层浸润期（70.9%）。Simon-Makuch曲线显示，RC+RNU队列的癌症特异性生存（CSS）更差（HR：6.41，95% CI 3.16–13.04）。Landmark分析显示，自第24个月起，RNU始终与死亡风险增加相关。多变量Cox回归确定，RNU和pN+是CSS恶化的仅有显著预测因素（分别为HR：6.55，95% CI 2.93–14.64；HR：8.45，95% CI 3.24–21.99）。
结论：RNU时观察到的较差生存结局及局部晚期疾病的高发生率，强调了RC术后残余尿路实施标准化、风险分层和长期随访的必要性。
该研究发表于《World Journal of Urology》，聚焦膀胱癌患者在接受根治性膀胱切除术（RC）后残余尿路发生异时性上尿路尿路上皮癌（UTUC）这一临床问题。研究背景在于，RC虽然是局限性或高危膀胱癌的重要根治性治疗手段，但术后残余尿路内仍持续存在终生性的尿路上皮复发风险，尤其是上尿路复发。既往研究已提示原位癌（CIS）、多灶性病变、非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）以及远端输尿管或前列腺尿道受累与继发UTUC相关，但对于患者个体临床特征、围手术期因素以及真实世界中复发后结局的认识仍然有限。与此同时，RC后的标准化、风险分层随访策略尚未完全建立，尤其对于超过5年的晚期复发、影像学监测频率、尿细胞学检查时机等问题仍缺乏一致意见。UTUC一旦发生，不仅会影响肿瘤学结局，还可能因后续肾输尿管全切除术（RNU）导致肾功能进一步受损，从而增加心血管事件和全因死亡风险。因此，明确RC后发生需RNU处理的异时性UTUC的决定因素，并评估其对长期生存的影响，具有重要临床意义。
基于上述问题，研究人员依托Young Academic Urologists（YAU）—Urothelial Carcinoma Working Group维护的多机构数据库，纳入2005年至2024年间来自欧洲、北美和亚洲23家三级转诊中心、以治愈为目的接受RC的膀胱癌患者，分析RC后发生上尿路复发并进一步接受RNU的人群特征。研究的核心结论是：约5%的RC患者随后因异时性UTUC接受RNU；这些复发多数发生于RC术后2年以后，且诊断时常已是局部晚期或肌层浸润性病变；较年轻年龄、吸烟史、BCG暴露、NMIBC、伴发CIS及输尿管切缘阳性是上尿路复发的重要预测因素；即使经过倾向评分匹配，RC后发生UTUC并接受RNU的患者，其总体生存（OS）和癌症特异性生存（CSS）仍显著差于单纯RC患者。该研究的重要意义在于，为RC术后残余尿路的长期监测提供了风险分层依据，并提示现有随访方案可能不足以早期发现高危患者的UTUC。
研究方法方面，研究人员首先从多中心前瞻性维护、后续回顾性提取的数据库中筛选RC术后发生异时性UTUC并接受RNU的病例；排除了既往因其他目的接受放疗或化疗、非以治愈为目的行RC、预期寿命<5年以及合并或既往接受RNU者。统计学上，采用多变量二元Logistic回归分析RC后上尿路复发的预测因素；基于年龄、性别、BMI、CCI、吸烟状态和cT分期进行1:2倾向评分匹配（PSM）；随后使用Simon-Makuch生存曲线、Landmark分析以及将RNU设为时间依赖协变量的多变量Cox比例风险回归，比较匹配后RC单独治疗组与RC+RNU组的OS和CSS。样本来源为23家三级转诊中心的多机构队列。
在“研究人群描述性统计（Descriptive statistics of the study population）”部分，研究共纳入1804例患者，其中85例发生需RNU处理的UTUC，发生率为4.7%。通过基线比较发现，RC+RNU患者更常因NMIBC接受RC，且更常合并CIS，也更常有膀胱灌注BCG暴露。1:2 PSM后，81例RC+RNU患者与157例单纯RC患者成功匹配。匹配后，尽管两组基于术前cT分期实现了平衡，但RC+RNU组仍表现出更高的BCG暴露比例和更高的输尿管切缘阳性率。值得注意的是，RC至RNU的中位间隔时间为29个月，提示上尿路复发并非主要集中在围手术期短期内，而是常在较长期随访中出现。随访结束时，RC+RNU组存活比例明显低于单纯RC组。
在“需行RNU的上尿路复发危险因素（Risk factors for UUT recurrence requiring RNU in the unmatched cohort）”部分，研究人员通过多变量二元Logistic回归明确了多个独立预测因素。结果显示，年龄越大，后续发生需RNU的UTUC风险越低。相反，吸烟史和BCG暴露均与RNU风险升高显著相关。在病理学因素中，NMIBC、伴发CIS和输尿管切缘阳性均是强有力的独立预测指标，其中输尿管切缘阳性的效应量尤为突出。另一方面，尿流改道方式、性别、新辅助化疗（NAC）及RC手术路径与UTUC发生风险无显著关联。该部分结果说明，除传统病理高危特征外，患者行为学和治疗史因素同样可能参与RC后上尿路复发风险分层。
在“按治疗分组的生存结局（Survival outcomes by treatment group）”部分，研究重点比较了单纯RC与RC后再接受RNU患者的长期预后。
在“总体生存（Overall survival）”小节中，研究人员利用Simon-Makuch曲线处理RNU这一时间依赖事件，以避免简单分组带来的时间偏倚。匹配队列中，单纯RC组的限制性平均生存时间（RMST）明显长于RC+RNU组。Cox比例风险模型显示，接受RNU的患者全因死亡风险显著升高。进一步的Landmark分析在6、12、24、36、48和60个月多个时间点考察RNU与OS之间的关系，结果表明在早期时间点RNU与OS恶化关联尚不显著，但自24个月起，RNU持续与更高总体死亡风险相关，并在60个月时仍保持统计学显著性。该结果提示，RNU相关的不良影响在中长期随访中尤为明显。
在“癌症特异性生存（Cancer specific survival）”小节中，匹配后Simon-Makuch分析同样显示RC+RNU组的CSS显著劣于单纯RC组。将RNU作为时间依赖协变量纳入Cox回归后，RC+RNU患者的肿瘤相关死亡风险大幅增加。Landmark分析进一步证明，这种对CSS的不利影响并非在术后极早期即完全体现，而是在24个月后逐步增强，并在48个月和60个月时保持显著。此结果提示，异时性UTUC及其需要RNU处理这一临床事件，本身反映了患者更具侵袭性的疾病过程，并与后续肿瘤相关死亡紧密相关。
在“生存结局的多变量预测因素（Multivariable predictors of survival outcomes）”部分，研究人员在匹配队列中构建多变量Cox回归模型。结果显示，RNU是OS和CSS恶化的独立预测因素；同时，RC时存在淋巴结阳性（pN
+）亦是强有力的不良预后因素。年龄增长与OS恶化相关，但与CSS无显著关联。性别、吸烟状态、经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）时的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）、膀胱CIS、TURBT组织学类型、RC病理T分期以及尿流改道类型，均未显示对OS或CSS有显著独立影响。该部分说明，在基线特征尽可能平衡后，异时性UTUC需RNU处理这一事件本身，已足以标识一类显著预后不良的患者。
此外，研究还进行了RNU亚组分析，以识别RC后发生UTUC并接受RNU患者内部的预后因素。结果表明，淋巴结阳性和变异型组织学（Variant Histology, VH）是该亚组OS和CSS的不良独立预测因素。这意味着在已经发生上尿路复发的患者中，肿瘤的生物学侵袭性差异仍会进一步决定结局。
讨论部分强调，虽然膀胱癌系统性复发多发生于RC后前2年，但残余上尿路内的尿路上皮复发可贯穿患者终生。本研究观察到大多数需RNU处理的UTUC发生于RC后两年以后，与现行强调前几年影像监测的实践形成呼应，也提示高危患者可能需要超过常规窗口期的强化随访。研究确认了CIS、NMIBC和输尿管切缘阳性这些既有高危因素，同时进一步指出较年轻年龄、吸烟史和BCG暴露也可能是重要临床决定因素。作者认为，RC+RNU组较高的BCG暴露率可能提示存在更多BCG无反应（BCG-unresponsive）病例，从而反映更具侵袭性的肿瘤生物学行为。研究还指出，RNU时多数UTUC已表现为肌层浸润性或伴不良病理特征，这可能与监测方案缺乏标准化、肾功能受损患者使用非增强检查导致诊断敏感性下降、尿细胞学准确性有限，以及术后随访后期监测强度降低等因素相关。整体来看，RC后发生UTUC并需RNU治疗的患者预后明显不佳，提示这类异时性上尿路复发具有高度侵袭性。研究支持针对具有多重危险因素的患者实施更严格、更持久的上尿路监测，而非采用“一刀切”的随访策略。
研究结论部分可译为：在本项多中心、倾向评分匹配分析中，约5%的以治愈为目的接受RC治疗膀胱癌的患者，随后因异时性UTUC而接受RNU。此外，大多数上尿路复发发生于RC术后两年以上。伴发CIS、NMIBC和输尿管切缘阳性等既定危险因素被证实是上尿路复发的重要预测指标，而较年轻年龄、BCG失败和吸烟史则提示为可能的额外临床决定因素。即使在基线特征充分匹配后，RC后发生异时性UTUC并接受RNU治疗的患者，其生存结局仍明显差于单纯RC队列。RNU时局部晚期疾病的高患病率以及受损的生存结局提示，当前监测方案可能不足以及时检出早期UTUC，尤其对于携带多个危险因素的高危病例更是如此。该研究结果进一步支持在RC术后对残余尿路实施标准化、风险分层、严格且长期的随访。未来仍需大样本前瞻性研究，以进一步探索膀胱癌生存者的最佳监测策略。
